综述：通过蛋白质设计控制细胞结构

这篇综述系统阐述了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境（TME）中的多维度作用，聚焦单细胞技术揭示的CAF异质性、细胞外囊泡（EVs）介导的通讯、代谢重编程及免疫调节机制，并探讨靶向CAFs联合治疗策略，为抗癌研究提供新视角。

　　

CAFs：肿瘤微环境中的多面手

引言

肿瘤是由恶性细胞与癌症相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞、血管等共同构成的动态生态系统。CAFs通过分泌细胞外基质（ECM）、可溶性蛋白和细胞外囊泡（EVs）建立复杂的通讯网络，其功能状态呈现光谱式分布——既可促进（通过αSMA⁺ myCAFs增强ECM沉积）也可抑制肿瘤进展（如FSP1⁺亚群）。

单细胞技术时代的CAFs

空间转录组技术揭示了CAFs三大核心亚群：

1. 肌成纤维样CAFs（myCAFs）：主导ECM重塑，高表达PDGFRβ

2. 炎症性CAFs（iCAFs）：分泌IL-6等促炎因子

3. 抗原呈递CAFs（apCAFs）：表达MHC II类分子

EVs：CAF分泌组的新主角

肿瘤细胞来源EVs可激活成纤维细胞转化为CAFs，而CAF-EVs通过传递miR-21、Wnt11等调控肿瘤干性。黑色素瘤中CAF-EVs的ANXA6蛋白甚至能促进化疗耐药。

代谢重编程与TME调控

CAFs通过乙酰辅酶A表观遗传重编程（乳腺癌）和ATF4⁺应激通路（黑色素瘤）支持胶原合成。独特的"逆Warburg效应"使CAFs通过乳酸 shuttle 滋养肿瘤细胞。

免疫微环境调节者

单细胞分析发现：

• FAP⁺DPP4⁺ CAFs通过CXCL12排斥T细胞

• ICAM1⁺ CAFs促进调节性T细胞（Treg）浸润

• 靶向CAF衍生FGF1可逆转RAF-MEK抑制剂耐药

靶向治疗新策略

临床前研究显示：

• FAK抑制剂联合MEK抑制剂可下调促耐药因子FGF1

• 靶向CAF-GPR77通路增强化疗敏感性

• 抗FAP CAR-T细胞疗法进入临床试验

未来方向

肿瘤内微生物-CAF互作、空间微生物组分析及CAF-神经交互作用成为新兴研究热点。随着单细胞多组学技术的发展，针对CAF亚群的精准干预将开启肿瘤治疗新篇章。