综述：化学蛋白质组学中邻近标记技术的最新进展：为体内应用铺平道路

这篇综述系统阐述了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境（TME）中的多维度作用，聚焦单细胞技术时代下CAFs亚群异质性、细胞外囊泡（EVs）通讯、代谢重编程及免疫调节等前沿领域，并探讨了靶向CAFs联合治疗策略的临床转化潜力。

　　

CAFs在单细胞技术时代的全新认知

随着单细胞和空间技术的突破，研究者发现CAFs存在三大功能亚群：肌成纤维样CAFs（myCAFs）专精于细胞外基质（ECM）重塑，炎症性CAFs（iCAFs）分泌细胞因子驱动慢性炎症，而抗原呈递CAFs（apCAFs）能激活CD4⁺ T细胞。这些亚群在空间分布上形成特殊生态位，如胰腺癌中myCAFs富集于肿瘤边缘形成物理屏障，而iCAFs聚集于缺氧区域。

细胞外囊泡：CAF通讯的隐形信使

CAF分泌的EVs携带非编码RNA、Wnt蛋白等活性物质，可诱导正常成纤维细胞转化为CAFs。黑色素瘤中，CAF-EVs通过miR-155介导的TERF2IP/NF-κB通路促进肿瘤转移。更惊人的是，CAF-EVs能将化疗药物吉西他滨包裹外排，形成肿瘤耐药屏障。

代谢重编程塑造CAF功能

乳腺癌CAFs通过乙酰辅酶A表观遗传调控促进胶原合成，而黑色素瘤CAFs则通过ATF4应激通路实现代谢适应。最新研究发现，CAF亚群间存在代谢分工：糖酵解亢进的CAFs支持血管生成，而氧化磷酸化主导的亚群则通过分泌支链氨基酸促进肿瘤生长。

CAF-免疫微环境的交响曲

单细胞分析揭示，FAP⁺SPP1⁺ CAFs通过CCL2-CCR2轴招募髓系抑制细胞（MDSCs），而CD74⁺ CAFs则通过MHC-II分子抑制CD4⁺ T细胞功能。在免疫治疗耐药患者中，特定CAF亚群高表达PD-L2和CD73，形成双重免疫检查点屏障。

靶向CAFs的精准治疗新策略

FAK抑制剂联合RAF-MEK抑制剂通过降低CAF分泌的FGF1克服耐药，临床前模型显示该方案可使黑色素瘤消退。针对CAF代谢弱点（如谷氨酰胺酶抑制剂）或EV分泌（GW4869）的联合方案正在临床试验中。

未来方向：微生物与CAFs的隐秘对话

初步证据显示，肿瘤内微生物可通过Toll样受体激活CAFs，而CAF分泌的抗菌肽又能塑造肿瘤菌群组成。空间多组学技术将助力解析这种双向互作的时空特征。

该领域正从现象描述迈向机制解析，通过整合单细胞多组学、空间分析和类器官模型，未来有望实现CAF亚群的精准靶向，为肿瘤微环境重构治疗提供新范式。