综述：HER2通路在外阴佩吉特病中的作用

这篇综述系统探讨了HER2（人类表皮生长因子受体2）在外阴佩吉特病（VPD）中的表达特征及其靶向治疗潜力。通过分析17项回顾性研究（共270例患者），发现45%的VPD存在HER2过表达（IHC 3+/2+），且侵袭性肿瘤中HER2/neu扩增率（40%）显著高于非侵袭性（17.5%）。尽管病例报告显示抗HER2药物（如曲妥珠单抗联合化疗）可能带来临床获益，但现有证据仍局限于小样本研究，亟需大规模临床试验验证。文章强调需结合免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）检测，并探索新型抗体偶联药物（ADC）如T-DM1/T-DXd的应用前景。

　　

1. 引言

外阴佩吉特病（VPD）是一种罕见的皮肤恶性肿瘤，占外阴恶性肿瘤的1–2%。其发病机制尚存争议，可能源于顶泌腺或表皮干细胞。虽然局限于表皮时预后较好，但一旦出现真皮浸润，淋巴结转移和远处转移风险显著增加。局部病变可通过手术、放疗或局部药物治疗（如咪喹莫特），而晚期疾病缺乏有效治疗手段。

近年来，人类表皮生长因子受体2（HER2）成为研究热点。HER2是一种位于17号染色体的原癌基因，编码的受体酪氨酸激酶通过形成同源/异源二聚体激活下游信号通路（如MAPK/ERK和PI3K/AKT），促进细胞增殖和存活。在VPD中，30–40%的病例存在HER2过表达，这为靶向治疗提供了潜在突破口。

2. 研究方法

通过系统检索PubMed和Scopus数据库，纳入2000–2024年发表的英文文献，关键词包括“外阴佩吉特病”“HER2”“曲妥珠单抗”等。最终筛选17项评估HER2表达的研究（含270例患者）和11项靶向治疗病例报告。数据提取涵盖HER2状态（IHC/FISH）、治疗方案及疗效指标（客观缓解率、无进展生存期等）。

3. 结果

3.1 HER2在VPD中的表达特征

汇总分析显示，45%的VPD患者存在HER2过表达（IHC 3+/2+），其中侵袭性肿瘤的HER2/neu扩增率（40%）显著高于非侵袭性（17.5%）。值得注意的是，HER2表达在原发性肿瘤和转移灶间具有高度一致性。例如，Garganese等研究发现，45%的侵袭性病例存在HER2/neu扩增，且与淋巴结转移相关。

3.2 靶向治疗疗效

病例报告显示，曲妥珠单抗单药或联合化疗（如紫杉醇）可使部分患者获得客观缓解。例如：

• 一例70岁女性接受曲妥珠单抗单药治疗，实现11个月无进展生存；

• 联合方案（曲妥珠单抗+紫杉醇）在复发患者中达到30个月持续缓解。

  新型药物如T-DM1（抗体偶联药物）在耐药后仍可诱导完全缓解，提示序贯治疗的潜力。

4. 讨论

HER2过表达与VPD侵袭性密切相关，但其分子机制复杂。研究发现，AKT/ERK通路激活可能独立于HER2，且PTEN缺失可能导致曲妥珠单抗耐药。此外，约20%的病例存在HER2/neu扩增，但IHC与FISH结果的不完全一致凸显了联合检测的必要性。

5. 未来展望

尽管初步数据乐观，但现有证据主要来自小样本研究。正在进行的II期临床试验（如NCT04482309）探索T-DXd在HER2阳性罕见肿瘤中的疗效，可能为VPD治疗带来突破。基因组分析（如ERBB2 S310F突变检测）有望进一步优化患者选择。

6. 结论

HER2靶向治疗为晚期VPD提供了新方向，但需通过精准医学策略（如多组学检测）克服异质性挑战。未来应推动国际多中心合作，加速创新疗法（如双靶向治疗、ADC）的临床转化。