综述：胆囊癌遗传学、表观遗传学及转录组学的全球视角

【编辑推荐】本综述系统梳理胆囊癌（GBC）的分子机制，揭示24个关键基因突变（如p16INK4A）、表观遗传修饰（DNA甲基化/miRNA调控）及转录组异常（lncRNA/mRNA网络）在GBC发生中的作用，强调液体活检（ctDNA/miRNAs）对早期诊断的价值，为靶向治疗提供新思路。

　　

Abstract

胆囊癌（GBC）作为一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，其发病机制涉及环境、微生物及分子水平的复杂交互。最新研究表明，遗传突变（如TP53/KRAS）、表观遗传失调（CDH1甲基化）及转录组紊乱（如miR-21过表达）共同驱动GBC进展。

Background

GBC发病率呈现显著地域差异，智利、印度等地区高发。GLOBOCAN 2022数据显示全球年新增病例达122,491例。解剖位置隐匿和缺乏特异性症状导致早期诊断困难，约80%患者确诊时已属晚期。

Methods

通过系统检索PubMed等数据库（1983-2025年），纳入248篇文献，涵盖遗传多态性（如LAPTM4B基因）、表观调控（组蛋白乙酰化）及高通量测序（NGS）研究成果。

Results

关键基因：24个核心基因参与细胞周期（CCND1）、凋亡（BAX）及DNA修复（BRCA1/2）。

表观遗传：p16^INK4A启动子高甲基化及miR-155介导的PTEN抑制显著促进肿瘤生长。

转录组特征：晚期GBC中ABC转运体相关mRNA及MALAT1等lncRNA异常表达。

液体活检：胆汁来源的ctDNA检测灵敏度达72%，优于传统CA19-9。

Familial and linkage studies

瑞典家族癌症数据库显示GBC患者一级亲属患癌风险增加2.3倍，提示遗传易感性。

Multistep pathogenesis

" dysplasia→carcinoma "模式占主导，伴随渐进性基因累积突变（如ERBB2扩增）。

Molecular pathology

亚洲患者常见TP53突变（58%），而南美病例更多见KRAS^G12D变异（33%）。

Epigenetics

甲基化沉默的抑癌基因SHP1使STAT3信号通路持续激活，促进转移。

Conclusions

尽管分子机制研究取得进展，但异质性仍是靶向治疗的主要障碍。联合液体活检与多组学分析有望突破早期诊断瓶颈。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）