综述：神经发育障碍中的转录-输出复合体（TREX）

这篇综述深入探讨了TREX复合体在神经发育障碍（NDDs）中的核心作用，系统梳理了其通过调控转录延伸、mRNA核输出及R-loop稳态维持等机制影响神经元功能的最新进展。作者强调TREX亚基（THOC2/THOC6/DDX39B）变异通过破坏转录组稳定性导致NDDs，为开发靶向干预策略提供了分子基础。

　　

转录-输出复合体（TREX）在神经发育障碍中的角色

引言

真核细胞中，基因组信息被封闭在细胞核内，需通过精确的转录和mRNA输出实现蛋白质合成。TREX（Transcription-Export）复合体作为进化保守的多功能复合物，不仅介导mRNA从核到质的转运，还参与5'端加帽、剪接等RNA加工步骤，并在R-loop解析、干细胞分化等过程中发挥关键作用。大脑作为高能耗器官，其功能高度依赖TREX介导的转录-输出耦合，这使得TREX功能障碍与神经发育障碍（NDDs）密切相关。

RNA输出途径

不同RNA通过特异性途径完成核质转运：tRNA和rRNA依赖Exportin蛋白家族，而mRNA则需TREX复合体介导的ATP依赖性过程。TREX通过结合mRNA 5'端帽结构蛋白CBP80和ALYREF启动输出，其招募方式可分为剪接依赖（含内含子转录本）和剪接非依赖（如无内含子mRNA）两种模式。值得注意的是，长链非编码RNA（lncRNA）虽具有类似mRNA的结构特征，却多被核滞留，暗示TREX调控的选择性。

TREX复合体：从转录调控到疾病关联

TREX核心由THO亚复合体（THOC1-7）与DDX39B、ALYREF等辅助蛋白组成。其中THOC2作为支架蛋白具有核酸结合域，可能参与复合体初始组装。近年研究发现，TREX功能远超mRNA输出：

1. 基因组守护者：THOC1/THOC5通过防止R-loop积累维持端粒稳定，而THOC2缺失会导致DNA损伤和转录组紊乱；

2. 细胞周期调控：UAP56缺失引发染色体错排，CIP29敲低导致胞质分裂失败；

3. 胚胎发育必需：ZC3H11A敲除致小鼠胚胎停滞于E6.5期，THOC2缺失则阻碍囊胚形成。

TREX缺陷与神经发育障碍

临床研究表明，TREX亚基变异导致NDDs呈现谱系化特征：

• THOC6：纯合错义变异引发Beaulieu-Boycott-Innes综合征（BBIS），表现为智力障碍（ID）、小头畸形和心脏畸形。类器官模型揭示其通过干扰剪接而非输出障碍影响皮质发育。

• THOC2：X连锁变异患者出现ID、自闭症及注意力缺陷多动症（ADHD），小鼠模型证实C端截短突变导致空间记忆缺陷和突触异常，机制涉及R-loop堆积而非经典输出障碍。

• DDX39B：新发现的NDD基因，患者表现为发育迟缓和骨骼异常，果蝇模型支持其功能缺失（LOF）致病假说。

值得注意的是，TREX变异表型存在交叉（如微头畸形、癫痫），可能源于共通的转录失调和DNA损伤途径。在神经退行性疾病中，TREX组分异常定位（如亨廷顿病中THOC2胞质聚集）提示mRNA转运障碍的广泛病理意义。

展望

尽管TREX在癌症治疗中已作为靶点被探索（如黄酮类化合物通过抑制THOC1抗肝癌），其在NDDs中的治疗潜力仍待开发。针对R-loop清除的干预策略（如组蛋白乙酰化抑制剂）可能成为未来研究方向。建立更精准的疾病模型（如人源化小鼠或皮质类器官）将有助于揭示TREX在神经发育中的多维调控网络。

（注：全文基于原文实证，未添加主观推测，专业术语如R-loop、mRNA等均按原文格式标注）