综述：表观遗传修饰在系统性自身炎症性疾病中的作用

这篇综述深入探讨了表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）在系统性自身炎症性疾病（SAIDs）中的调控作用，重点分析了微小RNA（miRNA）和甲基化在家族性地中海热（FMF）、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TRAPS）等疾病中的分子机制及临床意义，为开发新型生物标志物和个体化治疗策略提供了理论依据。

　　

引言

系统性自身炎症性疾病（SAIDs）是一组以免疫失调为特征的疾病，约50%患者可检出基因突变，但基因型与表型相关性存在显著差异。表观遗传修饰作为连接遗传因素与环境因素的桥梁，通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNA）调控免疫相关基因表达，影响疾病进程和并发症。

表观遗传修饰在系统性自身炎症性疾病中的作用

DNA甲基化：作为关键表观遗传机制，CpG岛甲基化水平与基因沉默或激活直接相关。在FMF患者中，MEFV基因外显子2的高甲基化与表达抑制相关，而NLRP3炎症小体相关基因在CAPS患者中呈现去甲基化状态。

微小RNA（miRNA）：长度20-25nt的非编码RNA通过靶向mRNA调控炎症因子（如IL-1β、TNF-α）表达。例如miR-197-3p通过抑制IL1R1减轻炎症，而miR-30e-3p低表达与SAIDs重症相关。

家族性地中海热（FMF）

miRNA调控网络：

• miR-4520a在M694V纯合患者中表达上调7.8倍，通过Rheb/mTOR通路促进炎症。

• 攻击期患者血清miR-204-3p显著降低，与疾病活动度评分（ISSF）负相关。

  DNA甲基化特征：MEFV外显子2甲基化水平与疾病严重程度正相关，而RGS10基因低甲基化导致其表达升高，尤其在发作期。

冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）

NLRP3基因突变患者中，miR-223被证实为NLRP3表达的负调控因子。皮肤活检显示病变组织miR-29c下调，而miR-203上调，伴随组蛋白修饰酶表达异常。

肿瘤坏死因子相关周期性综合征（TRAPS）

患者血清中miR-146a和miR-155表达降低，通过IRE1通路增强LPS反应性。抗IL-1治疗可逆转miR-92a-3p等分子的异常表达。

功能性分析揭示的关键通路

对报道miRNA的基因富集分析显示：

• FMF相关miRNA富集于细胞因子产生（如IL-6/JAK-STAT通路）、心血管功能（血管平滑肌收缩）和神经炎症（小胶质细胞活化）通路。

• TRAPS和NOMID相关miRNA主要参与自噬调控和miRNA介导的基因沉默。

结论

表观遗传修饰为SAIDs的临床异质性提供了分子解释，其动态可逆特性为开发靶向治疗（如甲基化抑制剂或miRNA模拟物）带来希望。整合多组学数据将推动个体化医疗在自身炎症领域的应用。