综述：从神经生物学视角解析视网膜血管系统从二维到三维的组装

这篇综述系统阐述了钙黏蛋白超家族（Cadherins/Pcdhs）在神经突触特异性形成中的分子机制，重点探讨了经典钙黏蛋白（Cdh）和簇状原钙黏蛋白（cPcdh）通过同源/异源结合、组合表达及自我规避机制，调控视网膜和中枢神经系统（CNS）的突触识别、电路组装及功能优化，为神经发育疾病（如癫痫、自闭症）提供分子病理学见解。

　　

引言

神经环路精确组装的核心在于突触特异性——神经元通过细胞表面分子识别正确伙伴并建立功能化连接。钙黏蛋白超家族作为最具功能多样性的细胞黏附分子，其成员如经典钙黏蛋白（Cdh）和簇状原钙黏蛋白（cPcdh）通过选择性结合特性，构成了神经连接组装的分子密码。

经典钙黏蛋白的突触伙伴识别

视网膜内层是研究钙黏蛋白功能的理想模型。例如，II型钙黏蛋白CDH9和CDH8分别指导双极细胞轴突靶向ON/OFF亚层，与方向选择性视网膜神经节细胞（DS-RGC）形成特异性连接。缺失Cdh9会导致双极细胞错误投射至OFF层，削弱DS-RGC对光开启的反应。更复杂的是，CDH6、CDH9和CDH10组合调控腹侧运动检测环路，三重突变会完全破坏方向选择性，而单基因突变无表型，揭示组合编码的协同效应。

I型钙黏蛋白同样关键。CDH4通过同源互作引导OFF亚层RGC树突精准靶向，其缺失导致光偏移反应缺陷。这些发现印证了钙黏蛋白的"分子地址"假说：特定组合表达为神经突触提供空间坐标。

突触特性的钙黏蛋白调控

钙黏蛋白不仅决定突触伙伴选择，还调控突触成熟与功能。海马CA3-CA1环路中，突触前Cdh9与突触后Cdh6/Cdh10通过反式互作维持长时程增强（LTP>200%），缺失任一基因均会降低树突棘密度和突触强度。δ-原钙黏蛋白PCDH19的案例更具临床意义：其与CDH2形成的异源二聚体调控苔藓纤维突触囊泡释放概率，女性杂合突变因"错配效应"引发癫痫，完美模拟人类疾病性别差异。

簇状原钙黏蛋白的自我规避机制

cPcdhs通过惊人的多样性（58个基因）实现神经元的"自我/非我"识别。视网膜星爆无长突细胞利用Pcdh-γs防止树突自我缠绕——缺失Pcdhgs会导致分支异常交叉。最新活体成像捕捉到自我接触引发的回缩动态，证实其介导排斥作用。星形胶质细胞则依赖单一Pcdh-γC3同源互作扩展分支，但不参与细胞间排斥，显示功能分化。

表观调控决定cPcdh表达模式：嗅觉神经元随机激活多基因实现轴突重叠，而5-羟色胺神经元确定性表达Pcdhac2驱动同型排斥。克隆相关皮层锥体神经元因相似cPcdh谱减少互连，确保环路多样性。c型异构体如Pcdh-γC4通过未知通路调控神经元存活，而Pcdh-γC3则通过Axin1互作促进树突分支，展现信号通路的特异性。

展望

钙黏蛋白的时空表达组合构成神经连接的分子语法。未来需结合单细胞测序与跨突触追踪，解析全脑尺度下的"钙黏蛋白密码"。这些发现不仅阐明神经发育原理，更为突触异常相关疾病提供干预靶点。