综述：抗病毒肽的开发利用：从分子机制到临床转化

这篇综述系统阐述了抗病毒肽（AVPs）作为新型抗病毒药物的潜力，涵盖其分类（α-螺旋/β-折叠结构）、作用机制（阻断病毒附着/融合、破坏包膜、抑制基因表达）及临床应用（HIV/HCV/SARS-CoV-2治疗）。重点探讨了FDA已批准的肽类药物（如恩夫韦肽T-20）和临床候选药物，同时分析了递送系统（纳米颗粒/细胞穿透肽CPPs）和广谱抗病毒策略的研发挑战（蛋白酶降解/生产成本）。

　　

抗病毒肽（AVPs）的分子武器库

分类与来源

作为抗菌肽（AMPs）的重要亚类，AVPs可分为天然型（如蜂毒肽Melittin）与合成型（如HIV融合抑制剂恩夫韦肽）。植物环肽Kalata B1通过β-折叠结构阻断HIV入侵，而α-螺旋结构的LL-37则能破坏HSV包膜。通过噬菌体展示技术筛选的短肽（如靶向HCV E2蛋白的WPWHNHR）展现了精准设计潜力。

多靶点作战机制

病毒附着阶段：源自人β-防御素-4的P9肽可占据SARS-CoV-2刺突蛋白的RBD区域，阻断其与ACE2受体结合。膜融合环节：恩夫韦肽通过结合HIV gp41的HR1-HR2结构域，冻结融合必需的构象变化。包膜破坏方面，环肽通过两亲性结构在病毒膜上形成孔道，导致内容物泄漏。基因表达调控中，Phaseococcin通过抑制HIV逆转录酶（RT）阻断基因组复制。

临床转化图谱

已获批的15种肽类药物中，HIV治疗占据主导：

• 蛋白水解酶抑制剂类（沙奎那维/洛匹那韦）模拟肽键结构

• 融合抑制剂恩夫韦肽需皮下注射但耐药性低

  针对HCV的波普瑞韦（Boceprevir）通过NS3/4A蛋白酶抑制实现90%治愈率。在COVID-19中，计算机辅助设计的S2P26肽与刺突蛋白结合自由能达-9.8 kcal/mol，优于部分抗体药物。

突破瓶颈的创新策略

稳定性改造：D-氨基酸替换使P26肽半衰期延长3倍。递送系统方面，壳聚糖纳米颗粒携载AVPs的鼻黏膜给药生物利用度提升40%。广谱抗病毒肽Bomidin对登革热病毒（DENV）和HSV-2的EC₅₀均低于5μM，其两亲性结构可识别病毒膜特有的磷脂酰丝氨酸。

未来挑战与机遇

尽管存在生产成本高（化学合成纯度>98%的AVPs成本达$500/mg）和口服生物利用度低（<2%）等限制，但冷冻电镜技术指导的理性设计和mRNA展示技术将加速候选肽发现。值得关注的是，靶向宿主因子（如TMPRSS2蛋白酶）的AVPs可能规避病毒变异带来的耐药性问题。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）