综述：高脂饮食加剧砷在多种器官中的毒性作用及其机制的系统评价

这篇综述系统评价了高脂饮食（HFD）与砷（As）暴露的协同毒性机制，揭示了HFD通过增加砷生物利用度、加剧氧化应激和代谢紊乱（如胰岛素抵抗、β细胞功能障碍），导致多器官（脑、心脏、睾丸、肾脏等）损伤。特别指出砷与HFD共同作用会引发独特的致糖尿病效应（表现为葡萄糖不耐受但缺乏典型T2DM特征），并强调肝自噬通路（如PI3K/AKT、PPAR）的调控是关键分子机制。

　　

高脂饮食与砷毒性的协同作用机制

背景

砷（As）作为饮用水中的常见污染物，其毒性机制已被广泛研究。近年发现，高脂饮食（HFD，脂肪供能>40%）会显著加剧砷的毒性效应。这种协同作用涉及多器官损伤，且与氧化应激、代谢重编程等机制密切相关。

作用机制

1. 生物利用度增加：HFD通过胆汁酸相互作用促进砷吸收，提高组织砷蓄积量。例如，肝脏砷浓度在HFD喂养小鼠中升高2-3倍。

2. 氧化应激放大：HFD本身诱导的活性氧（ROS）与砷的促氧化作用叠加，导致脑、心脏等器官中丙二醛（MDA）水平升高，谷胱甘肽（GSH）耗竭。

3. 代谢通路干扰：

   • 脂肪代谢：HFD+砷组小鼠白色脂肪组织（WAT）中脂肪酸氧化基因（PPARα、CPT1）表达下调，甘油三酯沉积增加。

   • 糖代谢：独特"致糖尿病但不肥胖"表型——尽管体重增长减缓，但出现葡萄糖不耐受和β细胞功能障碍，与经典T2DM不同。

器官特异性损伤

• 肝脏：HFD与砷协同激活PI3K/AKT通路，加剧脂肪变性；线粒体自噬标志物BNIP3表达异常，导致肝细胞凋亡。

• 心血管：主动脉内皮细胞焦亡（pyroptosis）通过ASC/Caspase-1通路激活，女性大鼠更易感。

• 神经系统：联合暴露8周即出现记忆损伤（单暴露需12-16周），海马区线粒体膜电位下降40%。

• 生殖系统：睾丸间质细胞减少50%，伴促性腺激素（LH/FSH）水平降低。

争议与例外

少数研究报道低剂量砷（<50 μg/L）可能通过激活AMPK通路暂时改善HFD诱导的代谢异常，但长期效应仍需验证。

公共卫生意义

现行砷安全标准（WHO限值10 μg/L）未考虑HFD人群的敏感性差异。建议高风险地区采取低饱和脂肪、高ω-3脂肪酸的饮食干预策略。

未来方向

需明确砷-HFD交互作用的剂量-效应关系，并探索靶向自噬通路（如SQSTM1/p62）的解毒方案。