猪MARCH8通过K48泛素化降解MAVS负调控I型干扰素信号通路的机制研究

本研究揭示了猪源MARCH8（porMARCH8）作为E3泛素连接酶通过催化MAVS蛋白K286位点的K48连接多聚泛素化修饰，进而抑制I型干扰素（IFN-β）产生的分子机制。研究人员通过克隆porMARCH8基因，证实其通过泛素-蛋白酶体途径降解MAVS蛋白，为理解猪抗病毒天然免疫调控提供了新靶点，对猪传染病防控具有重要理论价值。

　　

在病毒与宿主的永恒博弈中，宿主细胞进化出了精密的天然免疫防御系统，其中RIG-I样受体（RLRs）介导的信号通路扮演着"病毒雷达"的关键角色。当病毒RNA入侵时，线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）会像"信号烽火台"一样激活下游级联反应，最终促使I型干扰素（IFN-α/β）的产生。然而，这个防御系统需要精确的"刹车装置"来避免过度免疫反应对机体造成伤害。近年来，膜相关RING-CH型指状蛋白（MARCH）家族作为"分子开关"被发现在免疫调控中发挥重要作用，但关于猪源MARCH8（porMARCH8）的功能研究仍属空白。

扬州大学的研究团队在《Developmental 》发表的研究填补了这一空白。他们通过基因克隆、免疫共沉淀、泛素化分析等技术手段，系统研究了porMARCH8在猪抗病毒免疫中的调控机制。研究使用的猪组织样本来自石河子大学张彦兵教授提供的30日龄和210日龄大白猪，关键实验在猪睾丸（ST）细胞系中完成。

在"Sequence analysis of porMARCH8"部分，研究人员成功克隆出870bp的porMARCH8基因，编码289个氨基酸，与人类、小鼠和猴子的同源蛋白具有87.7%-88.9%的高度相似性。结构分析显示其含有典型的RING-CH结构域和两个跨膜（TM）结构域，在猪多种组织中广泛表达。

在功能研究方面，团队发现porMARCH8能显著抑制poly(I:C)刺激诱导的IFN-β mRNA表达。机制研究表明，porMARCH8像"分子剪刀"一样直接结合MAVS蛋白，并通过K48连接的多聚泛素化修饰在K286位点标记MAVS，引导其通过泛素-蛋白酶体途径降解。这种精确的"靶向清除"有效阻断了MAVS介导的信号传导，证实RING-CH结构域对其E3连接酶活性至关重要。

讨论部分指出，这项研究首次揭示了porMARCH8作为"免疫刹车"在猪RLR信号通路中的负调控作用。与已知的人类MARCH1、鱼类MARCH7等其他家族成员不同，porMARCH8选择MAVS作为特异性底物，展现了物种特异的调控模式。该发现不仅完善了哺乳动物抗病毒免疫调控网络的理论框架，还为开发猪病毒性传染病的新型防控策略提供了分子靶点。鉴于MAVS在多种病毒感染中的核心地位，针对porMARCH8-MAVS互作界面的干预可能成为未来抗病毒药物研发的新方向。