机械化学法合成溶剂致变色2H-吲唑-3,5-二酮的光学性质研究及其D-A-D'系统机制解析

研究人员针对传统溶液法合成2H-吲唑衍生物效率低、污染重的问题，创新性地采用机械化学法（球磨技术）实现了4-羟基偶氮苯-2-羧酸（ACAs）的固相环化，成功制备了具有负溶剂致变色效应的2-芳基-4-(芳氨基)-2H-吲唑-3,5-二酮。通过DFT计算揭示了其D-A-D'（供体-受体-供体）电子传输机制，为抗癌药物（如niraparib）和COVID-19治疗药物（ensitrelvir）的分子设计提供了新思路。

　　

在药物研发和功能材料领域，2H-吲唑衍生物因其独特的生物活性和光学特性备受关注。这类化合物不仅是抗癌药物niraparib和抗COVID-19药物ensitrelvir的核心结构，更因其在生物成像和光热治疗中的潜力成为研究热点。然而，传统合成方法面临严峻挑战：过渡金属催化效率低下，溶液法使用有毒二氯甲烷（DCM），且产物收率不足16毫克。更棘手的是，2-芳基-2H-吲唑的合成被公认为"特别困难的任务"，而现有技术对其光学性质的认知仍存在大量空白。

克罗地亚科学基金会资助的研究团队在《Dyes and Pigments》发表突破性成果。他们开创性地将机械化学（球磨技术）应用于2H-吲唑-3,5-二酮的合成，通过固相反应实现了三大革新：一是用一锅法完成重氮化/偶联反应，首次在无溶剂条件下制得关键前体4-羟基偶氮苯-2-羧酸（ACAs）；二是采用金属游离策略，使ACAs环化效率显著提升；三是通过DFT计算首次阐明这类化合物的D-A-D'（供体-受体-供体）电子传输机制。

研究团队运用三大关键技术：1）IST500混合球磨机进行固相反应（30Hz，PMMA反应罐）；2）紫外可见光谱（UV-vis）多溶剂体系测试（ET(30)=33.9-46.3 kcal mol^-1）；3）B3LYP/6-31G(d)基组的密度泛函理论（DFT）计算，在Isabella和Supek超算集群完成。

【机械化学合成偶氮苯-2-羧酸】

突破传统重氮盐爆炸风险限制，在14毫升聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）反应罐中实现安全合成，产物结构经核磁共振（NMR）验证。

【2H-吲唑-3,5-二酮的固相环化】

发现球磨促进的分子内环化新路径，反应时间缩短至溶液法的1/3，原子利用率提高40%。晶体结构显示2-芳基与4-芳氨基形成独特"蝴蝶型"空间构象。

【光学性质与理论计算】

观测到反常的"负溶剂致变色"现象：在极性溶剂中最大吸收蓝移达32nm。DFT分析揭示HOMO→LUMO跃迁（贡献度＞85%）主导激发态，2-芳基（D）与4-芳氨基（D'）共同向吲唑核心（A）输送电子密度，形成D-A-D'三明治结构。

这项研究不仅建立了首个2H-吲唑-3,5-二酮的机械化学合成标准流程，更通过理论计算破解了其光学行为的分子密码。其D-A-D'系统的确认，为设计新型抗癌光热制剂（如结合niraparib结构的靶向药物）提供了理论蓝图。特别是负溶剂致变色效应的发现，突破了传统D-A系统设计范式，对开发pH响应型生物传感器具有启示意义。从绿色化学角度看，固相合成减少有机溶剂用量达90%，为贯彻"原子经济性"原则树立了新标杆。