磷酸化膜突蛋白通过破坏基底膜完整性导致病理性血管新生异常

本研究针对糖尿病视网膜病变(DR)中血管基底膜(BM)异常的关键机制，揭示了晚期糖基化终末产物(AGEs)通过磷酸化膜突蛋白(p-moesin)破坏胶原IV(Col-IV)分布，导致新生血管成熟障碍的分子通路。研究人员采用HUVECs-RMPs共培养系统和AGEs小鼠模型，发现p-moesin通过诱导CD44异源黏附分子聚集，损害周细胞覆盖和BM组装，为DR等血管病变提供了新的治疗靶点。

　　

糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病最棘手的微血管并发症，每年导致全球数百万人视力丧失。尽管已知晚期糖基化终末产物(AGEs)堆积是罪魁祸首，但AGEs如何破坏血管稳定性仍是未解之谜。特别令人困惑的是，为什么糖尿病患者的视网膜新生血管总是"发育不良"——这些血管不仅渗漏严重，还容易破裂出血，最终引发不可逆的视力损伤。

国内研究机构的研究人员通过系列实验发现，AGEs通过磷酸化膜突蛋白(Thr⁵⁵⁸位点)这个"分子开关"，在血管内皮细胞和周细胞中引发连锁反应：先是打乱VE-cadherin的定位，接着干扰周细胞覆盖，最终导致血管基底膜(BM)中胶原IV(Col-IV)的分布"漏洞百出"。这项发表在《Experimental Cell Research》的研究，首次揭示了p-moesin-CD44信号轴在血管成熟过程中的关键作用。

研究采用三大关键技术：HUVECs-视网膜微血管周细胞(RMPs)三维共培养系统模拟血管新生；AGEs处理的小鼠视网膜血管模型；通过磷酸化调控（包括组成型激活突变体T558D和磷酸化缺陷突变体T558A）明确moesin功能。

【AGE-BSA reduced pericyte coverage in neovessels】
共培养系统显示，100μg/mL AGE-BSA处理12小时后，周细胞覆盖率下降42%，同时Col-IV在新生血管BM中呈现"斑块样"异常分布。小鼠模型证实，AGEs处理组视网膜血管的周细胞-内皮细胞接触减少61%。

【p-moesin mediates AGE-BSA-induced Col-IV maldistribution】
通过转染不同moesin突变体发现，T558D（模拟持续磷酸化）加剧Col-IV分布紊乱，而T558A（磷酸化缺陷）则能挽救AGEs造成的损害。免疫荧光显示p-moesin与CD44在异常血管处高度共定位。

【Discussion】
研究阐明了一个新的病理机制链：AGEs→RAGE→moesin磷酸化→CD44聚集→异源黏附连接破坏→周细胞脱离→Col-IV沉积异常→BM完整性丧失。特别值得注意的是，p-moesin诱导的CD44膜簇形成，就像"分子胶水失效"，使得内皮细胞和周细胞逐渐"分道扬镳"。

这项研究不仅解释了糖尿病血管病变中"脆弱新生血管"的形成机制，更提出了靶向p-moesin-CD44轴的治疗新策略。鉴于moesin磷酸化也存在于肿瘤血管和动脉粥样硬化病变中，该发现可能具有更广泛的临床应用价值。论文通讯作者Qiaobing Huang团队指出，阻断特定磷酸化位点的小分子抑制剂开发，可能成为下一代抗血管病变药物的突破口。