综述：健康和疾病中巨核细胞生成与功能的新见解

这篇综述系统阐述了巨核细胞（MK）研究领域的最新进展，揭示了其超越传统血小板生成功能的多样性。文章重点探讨了巨核细胞生成（megakaryopoiesis）的双重分化路径（直接/逐步分化）、异质性亚群（血小板生成型/免疫型/微环境支持型），及其在免疫调控（通过IFN-I、TLR等通路）和造血干细胞（HSC）支持（通过IGF-1、PF4等因子）中的新兴作用，为血液疾病（如MPN、ITP）和衰老相关研究提供了新视角。

　　

修订的巨核细胞生成路径与功能输出

传统观点认为巨核细胞通过逐步分化路径产生：HSC→多能祖细胞（MPP）→巨核祖细胞（MkP）。最新研究揭示了直接分化路径——巨核细胞偏斜HSC（Mk-HSC，如VWF⁺或CD41⁺亚群）可直接分化为MkP。这两种路径的贡献受病理状态调控：骨髓消融损伤增强直接路径，而炎症（如LPS刺激）促进逐步路径。单细胞测序还发现MPP2（占MkP来源的31%）可绕过常见髓系祖细胞（CMP）直接生成MkP。

巨核细胞的异质性

成熟巨核细胞存在三个功能亚群：

1. 血小板生成型（占25%）：高表达血小板相关基因（如VWF），靠近血窦；

2. 微环境支持型（占18%）：分泌IGF-1、TGF-β等因子，维持HSC静息；

3. 免疫型（占5%）：低倍体（≤8N），高表达LSP1（小鼠）或CD148（人），具有抗原提呈和炎性因子分泌能力。肺/脾等髓外巨核细胞更具免疫特征，如IL-3诱导的脾MK可产生CD40L^hi血小板。

免疫功能的多元维度

巨核细胞表达TLR、MHC-II等免疫受体，能吞噬病原体并激活T细胞。其独特行为包括：

• emperipolesis（胞内游走）：中性粒细胞穿越MK胞质并交换膜成分，促进血小板生成；

• 细胞外陷阱释放：类似中性粒细胞NETs，参与抗感染；

• 自身抗原来源：凋亡MK释放的游离DNA通过TLR9-MYD88通路激活浆细胞样树突细胞（pDC）。

应激状态下的HSC支持

骨髓损伤后，存活MK通过以下机制支持HSC再生：

• IGF-1爆发分泌：协调HSC增殖与抗铁死亡；

• PDGF-BB驱动：扩大骨内膜niche促进移植HSC归巢；

• 衰老相关改变：MK与HSC距离增加，PF4减少可能加速HSC衰老。

疾病中的恶性循环

骨髓增殖性肿瘤（MPN）中，突变MK（如JAK2^V617F）通过以下途径维持恶性克隆：

• TPO过度产生：高半乳糖化血小板刺激肝脏TPO合成；

• TGF-β驱动纤维化：重塑微环境；

• 慢性粒细胞白血病（CML）中BCR-ABL⁺ MK通过SASP分泌TGF-β维持白血病干细胞。

未来展望

需进一步明确人类MK亚群的分子标记与功能，探索不同分化路径对血小板功能的影响。靶向MK免疫调控或niche支持功能，可能为血液疾病和衰老干预提供新策略。