综述：弥漫性大B细胞淋巴瘤中的新型双特异性抗体

这篇综述系统阐述了CD20xCD3双特异性抗体（BsAb）在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的突破性进展，重点分析了epcoritamab、glofitamab和odronextamab的临床数据、耐药机制及联合治疗策略，为DLBCL的精准免疫治疗提供了新范式。

　　

引言

CD20xCD3双特异性抗体（BsAb）的上市标志着弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗的重大变革。这类药物通过同时结合B细胞表面抗原CD20和T细胞表面CD3，形成三聚体复合物，实现HLA非依赖性的T细胞激活与肿瘤细胞杀伤。对于化疗耐药且无法接受CD19靶向CAR-T治疗的患者群体，BsAb展现出显著临床价值。

临床前开发

第二代BsAb采用全长IgG结构，半衰期达6-14天，较早期分子如blinatumomab显著优化。各药物结构差异显著：glofitamab采用2:1型（双CD20结合位点），而epcoritamab、mosunetuzumab和odronextamab为1:1型。临床前模型显示，glofitamab的独特结构使其在杀伤效力上更具优势，且通过obinutuzumab预处理可降低细胞因子峰值而不影响细胞毒性。

药效动力学与给药途径

BsAb的活性与抗原表达量呈非线性关系，存在"钩状效应"——高浓度时三聚体形成反而受阻。皮下给药的epcoritamab血药浓度峰值较静脉给药低7-17倍，但曲线下面积相当，这种特性显著降低了细胞因子释放综合征（CRS）风险。

I期临床观察

阶梯递增给药（step-up dosing）成为所有BsAb的标准策略：

• glofitamab采用三步递增（2.5mg→10mg→30mg）

• epcoritamab起始剂量仅为目标剂量的0.33%

• odronextamab采用分次递增给药

  糖皮质激素预防方案也历经优化，地塞米松在CRS控制方面显示出优于其他皮质醇类药物的特性。

II期单药注册研究

关键III期试验数据显示：

• epcoritamab和glofitamab的完全缓解率（CRR）均达40%，中位缓解持续时间超36个月

• odronextamab在欧洲获批，CRR为31.5%

• mosunetuzumab在CAR-T经治患者中CRR仅12%

  特别值得注意的是，在CAR-T治疗失败的患者中，glofitamab和epcoritamab仍能实现35%左右的CRR，为这类难治人群提供了新选择。

安全性特征

CRS是最常见不良反应，发生率约50-70%，但≥3级事件仅3-5%。其他值得关注的毒性包括：

• 3/4级中性粒细胞减少（17-27%）

• 感染风险（15%，COVID-19为主）

• 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（<10%）

耐药机制

多组学研究揭示了三大耐药途径：

1. 宿主免疫缺陷：基线CD8⁺T细胞浸润不足或耗竭表型

2. 肿瘤内在因素：TP53突变、MYC异常及MCD分子亚型

3. 抗原逃逸：63%进展患者出现CD20表达丢失，MS4A1基因突变是重要机制

ctDNA监测价值

循环肿瘤DNA（ctDNA）动力学与疗效高度相关：

• 基线高水平ctDNA预示较短PFS

• 治疗早期ctDNA清零者预后更佳

• 可辅助解读PET-CT不确定结果

联合治疗突破

STARGLO III期试验证实glofitamab联合Gem-Ox较R-Gem-Ox显著提升疗效：

• CRR从25.3%提升至59%

• 中位PFS延长10个月（13.8 vs 3.6个月）

• 生存获益跨越各亚组

  其他有前景的组合包括：

• 抗体偶联药物（如polatuzumab vedotin）

• 共刺激分子激动剂（4-1BB/CD19双抗englumafusp alpha）

• 免疫调节剂（来那度胺）

未来展望

随着SKYGLO、EPCORE DLBCL-2等III期试验推进，BsAb有望前移至DLBCL一线治疗。关键挑战在于明确最佳用药序列（如CAR-T后BsAb或反之），以及开发针对CD20阴性克隆的新一代多靶点BsAb。这种"即用型"免疫疗法正逐步实现DLBCL全域治疗覆盖的愿景。