PM2.5通过NF-κB/NLRP3焦亡通路加剧气道炎症的机制研究：TLR4抑制剂TAK242的部分抑制作用

本研究针对PM2.5加剧哮喘的分子机制展开探索，通过体内外实验证实PM2.5通过TLR4/MyD88/NF-κB信号轴激活NLRP3炎症小体，诱导气道上皮细胞焦亡（pyroptosis），从而加重气道高反应性。研究首次采用国际标准PM2.5替代物SRM2786，结合RNA-Seq技术揭示关键调控通路，为哮喘防治提供新靶点。

　　

空气污染尤其是PM_2.5对呼吸系统健康的危害已成为全球公共卫生焦点。流行病学数据显示，PM_2.5暴露与哮喘急性发作显著相关，但其分子机制尚未阐明。更棘手的是，现有治疗手段难以完全阻断PM_2.5诱发的炎症级联反应。近年来，程序性细胞死亡新形式——焦亡（pyroptosis）被发现在呼吸道疾病中起关键作用，但其在PM_2.5致哮喘恶化中的角色仍是未解之谜。

重庆医科大学附属儿童医院的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究中，首次系统揭示了PM_2.5通过TLR4/NF-κB/NLRP3轴诱发气道上皮焦亡的分子机制。研究采用美国国家标准与技术研究院（NIST）开发的PM_2.5标准品SRM2786，通过卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠哮喘模型和人类支气管上皮细胞系Beas-2B，结合RNA测序（RNA-Seq）、Western blot和免疫组化等技术展开多维度验证。

主要技术方法

研究通过OVA致敏建立BALB/c小鼠哮喘模型，采用HE染色和EMAK系统评估气道炎症；ELISA检测IL-4/5/13等炎症因子；Western blot分析NLRP3、Caspase-1等焦亡相关蛋白；体外实验以PM_2.5处理Beas-2B细胞，RNA-Seq筛选差异表达基因；TLR4抑制剂TAK242用于机制验证。

PM2.5暴露加重哮喘小鼠气道炎症和高反应性

OVA致敏小鼠经PM_2.5暴露后，气道高反应性（AHR）显著增强，乙酰胆碱阈值降低。支气管肺泡灌洗液（BALF）中IL-1β、IL-18水平较单纯哮喘组升高2.3倍，肺组织HE染色显示炎症浸润加重。

NF-κB/NLRP3焦亡通路激活

Western blot显示PM_2.5组肺组织中NLRP3、切割型Caspase-1（cleaved Caspase-1p10）、GSDMD-N蛋白表达量较哮喘组增加1.8倍，磷酸化NF-κBp65（p-NF-κBp65）水平上调，证实该通路被激活。

TLR4抑制剂部分阻断炎症效应

体外实验发现TAK242可降低PM_2.5诱导的Beas-2B细胞焦亡率37%，抑制IL-1β分泌。RNA-Seq分析揭示TLR4/MyD88是NF-κB信号上游关键调控因子。

结论与意义

该研究阐明PM_2.5通过TLR4/MyD88/NF-κB→NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号轴诱发气道上皮焦亡的新机制。创新性发现包括：首次证实环境PM_2.5标准品可直接激活焦亡通路；明确TLR4抑制剂TAK242的干预效果；为开发靶向焦亡通路的哮喘防治策略提供理论依据。研究结果对理解空气污染相关呼吸疾病发病机制具有重要价值，提示调控焦亡通路或成PM_2.5致哮喘恶化的潜在干预靶点。