GDF15通过抑制HIF-1α/LDHA通路减轻脓毒症急性肺损伤：代谢-免疫调控新机制

本研究针对脓毒症相关急性肺损伤（ALI）中内皮炎症与代谢重编程的难题，揭示了生长分化因子15（GDF15）通过抑制HIF-1α/LDHA糖酵解轴减轻内皮功能障碍的分子机制。通过AAV介导的基因调控和药理学干预，证实GDF15可降低ICAM-1/VCAM-1表达及IL-6/TNF-α释放，为靶向代谢-免疫交叉调控的ALI治疗提供新策略。

　　

脓毒症引发的急性肺损伤（ALI）是重症监护病房高死亡率的主要原因，其核心病理特征包括内皮屏障破坏和失控的炎症反应。尽管临床干预手段不断进步，但针对ALI的靶向治疗仍存在巨大空白。近年来，代谢重编程与免疫反应的交互作用成为研究热点，其中缺氧诱导因子1α（HIF-1α）驱动的糖酵解增强和乳酸堆积被证实可加剧炎症风暴，但调控这一过程的关键分子尚未明确。

武汉大学人民医院的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究中，聚焦于应激反应细胞因子生长分化因子15（GDF15）——一种TGF-β超家族成员在ALI中的保护作用。通过构建LPS诱导的脓毒症小鼠模型和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）实验体系，结合腺相关病毒（AAV）介导的基因过表达/沉默技术，发现GDF15能显著抑制HIF-1α/LDHA通路活化，从而打破"乳酸-HIF-1α正反馈循环"。研究采用HIF-1α抑制剂BAY 87-2243、激活剂1,4-DPCA和LDHA抑制剂FX-11等药理学工具，结合Western blot、免疫荧光和ELISA等技术，系统阐明了GDF15对内皮炎症的调控网络。

3.1 GDF15在ALI模型中的上调

LPS刺激后小鼠肺组织和HUVECs中GDF15表达显著增加，免疫共定位证实其主要来源于CD31⁺内皮细胞，提示GDF15可能参与内皮应激反应。

3.2 GDF15减轻肺损伤

AAV8介导的GDF15过表达使肺泡结构破坏减少40%，同时血清IL-6和TNF-α水平下降逾50%，而VCAM-1/ICAM-1蛋白表达被显著抑制，证实其抗炎作用。

3.3 GDF15促进内皮修复

在HUVECs中，GDF15过表达使伤口愈合速度提高2.1倍，相反siRNA敲除则加剧LPS诱导的VEGFA上调和屏障功能障碍，凸显其内皮保护特性。

3.4 HIF-1α/LDHA通路的核心作用

机制研究发现GDF15可使LDHA蛋白水平降低65%，乳酸生成减少58%。关键的是，HIF-1α抑制剂BAY 87-2243能完全模拟GDF15的保护效应，而激活剂1,4-DPCA则抵消其作用，证实该通路为GDF15的关键效应靶点。

3.5 临床相关性验证

对234例脓毒症患者的分析显示，血浆GDF15水平与SOFA评分、乳酸浓度呈显著正相关（r=0.72），且高GDF15组血小板计数更低，提示其作为疾病严重程度生物标志物的潜力。

这项研究首次揭示GDF15通过"代谢刹车"机制——即抑制HIF-1α/LDHA轴过度活化来维持内皮稳态。不同于传统抗炎策略，该发现提出了同时靶向能量代谢和炎症反应的新型治疗范式。特别值得注意的是，GDF15与乳酸之间存在双向调控：乳酸通过组蛋白H3K18乳酰化修饰促进GDF15转录，而GDF15又反馈抑制乳酸生成，这种精密调控为理解脓毒症中代谢-免疫对话提供了新视角。

从转化医学角度看，研究不仅为ALI提供了GDF15替代治疗的实验依据，还提示联合HIF-1α/LDHA抑制剂的协同治疗策略。未来研究需进一步明确GDF15在其它器官损伤中的普适性作用，并开发特异性靶向肺内皮的递送系统以降低全身副作用。