2型糖尿病合并糖尿病肾病患者中二甲双胍联合GLP-1受体激动剂的肾脏保护作用：一项基于真实世界数据的比较研究

本研究针对2型糖尿病(T2DM)合并糖尿病肾病(DKD)患者的肾脏保护治疗策略，通过分析电子健康记录(EHR)数据，比较了二甲双胍分别联合GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)、DPP-4抑制剂(DPP-4i)及其他降糖药物(oADM)对肾功能的影响。研究发现二甲双胍-GLP-1 RA组合可显著降低50% eGFR下降、终末期肾病(ESRD)等复合肾脏损害风险(OR 0.60)，其肾脏保护效果优于二甲双胍-DPP-4i组合，为临床用药选择提供了重要依据。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生的重大挑战，其中2型糖尿病(T2DM)患者发生糖尿病肾病(DKD)的风险尤为突出。随着病程进展，约40%的T2DM患者会发展为DKD，这不仅导致肾功能持续恶化，还可能进展至需要透析或肾移植的终末期肾病(ESRD)。尽管现有降糖药物(ADM)能有效控制血糖，但不同药物组合对肾脏的保护效果仍存在争议，特别是二甲双胍与其他新型降糖药联用时的肾脏保护作用尚不明确。

针对这一临床难题，美国明尼苏达大学健康信息研究所(Institute for Health Informatics, University of Minnesota)的Qiu Mo等研究人员开展了一项基于真实世界电子健康记录(EHR)的大规模回顾性研究。研究团队系统比较了三种常见降糖药物组合——二甲双胍联合GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)、二甲双胍联合DPP-4抑制剂(DPP-4i)以及二甲双胍联合其他降糖药物(oADM)对DKD患者肾功能的影响，相关成果发表在《Scientific Reports》期刊。

研究人员采用多中心电子健康记录数据，通过结构化查询语言(SQL)提取2010-2017年间确诊DKD的T2DM患者信息。运用倾向评分匹配(PSM)平衡组间基线差异，采用逻辑回归模型计算比值比(OR)，主要评估指标包括50%估算肾小球滤过率(eGFR)下降、ESRD(定义为eGFR<15 mL/min/1.73 m²)、透析治疗或肾移植等复合终点。研究还进行了年龄、性别、BMI等分层分析以评估不同亚组中的治疗效果。

研究结果显示，在主要分析中，二甲双胍-GLP-1 RA组相比二甲双胍-DPP-4i组显著降低复合肾脏损害风险达40%(OR 0.60, P<0.05)。在次要分析(包含全因死亡率的复合终点)中，这一保护作用更为明显(OR 0.44, P<0.05)。相比之下，二甲双胍-DPP-4i组合与二甲双胍-oADM组合在肾脏保护效果上无统计学差异(OR=1.22, P=0.20)。

分层分析发现，二甲双胍-GLP-1 RA的肾脏保护作用在特定人群中尤为显著：年龄≥55岁患者(OR 0.27)、女性患者(OR 0.23)、BMI≥31患者(OR 0.29)以及HbA1c>6.5%患者(OR 0.33)。这些结果提示，对于合并肥胖或血糖控制不佳的老年女性DKD患者，选择二甲双胍-GLP-1 RA组合可能获得更佳的肾脏预后。

研究讨论部分指出，GLP-1 RA可能通过多种机制发挥肾脏保护作用，包括减轻炎症反应、改善内皮功能、减少氧化应激等。这些机制与二甲双胍的AMPK激活等作用可能存在协同效应，从而产生"1+1>2"的肾脏保护效果。相比之下，DPP-4i虽然理论上可通过增加内源性GLP-1水平发挥作用，但临床研究中始终未能证实其显著的肾脏保护价值，这与SAVOR-TIMI 53、CARMELINA等大型临床试验的结果一致。

该研究的临床意义在于：首次基于真实世界数据系统比较了不同降糖药物组合对DKD患者肾功能的影响，为临床决策提供了高质量证据。特别是在FLOW临床试验结果公布前，该研究已前瞻性地验证了GLP-1 RA类药物的肾脏保护价值，为后续研究提供了重要参考。研究结果支持将二甲双胍-GLP-1 RA组合作为T2DM合并DKD患者的优选治疗方案，尤其适用于高龄、肥胖或血糖控制不佳的患者群体。

值得注意的是，该研究也存在一定局限性：样本仅来源于单一医疗系统，可能存在选择偏倚；部分肾功能指标数据缺失，需采用多重填补法处理；ICD编码的准确性可能影响患者分组。未来研究可扩大样本来源，延长随访时间，并探索不同GLP-1 RA制剂间的效果差异。