临床疟疾的系统分析揭示蛋白质组扰动与先天-适应性免疫互作关联疾病严重性

本研究通过整合血浆蛋白质组学和单细胞RNA测序技术，对72例疟疾患者进行多组学分析，揭示了恶性疟原虫感染期间血浆蛋白质组的广泛扰动及其与疾病严重程度的关联。研究人员发现超过250种蛋白质表达异常，包括激素、循环受体和组织特异性蛋白，并鉴定出11种蛋白质组成的疾病严重性特征谱。该研究首次系统描绘了疟疾感染中免疫细胞通讯和组织特异性反应的分子网络，为理解发病机制和开发新型生物标志物提供了重要资源。

　　

疟疾仍然是全球最致命的传染病之一，每年导致数十万人死亡，其中恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染最为凶险。尽管科学家们已对疟疾免疫应答进行了广泛研究，但循环蛋白质组及其细胞来源仍不清楚。更关键的是，患者临床表现差异巨大——从轻微发热到多器官衰竭，这种异质性背后的分子机制亟待阐明。

瑞典卡罗林斯卡医学院(Karolinska Institutet)的研究团队在《Immunity》发表了一项突破性研究。他们创新性地将高灵敏度血浆蛋白质组分析与单细胞转录组技术相结合，对72例成人疟疾患者进行纵向追踪，绘制出迄今为止最完整的疟疾宿主反应图谱。

研究采用三大关键技术：1) Olink Explore 1536平台对1,463种血浆蛋白进行超敏检测；2) 整合BD Rhapsody单细胞多组学技术分析PBMC(外周血单核细胞)的29种表面蛋白和399个基因表达；3) 采用SOFA评分(序贯器官衰竭评估)量化疾病严重程度，突破传统WHO二分法局限。所有样本来自卡罗林斯卡大学医院确诊的旅行相关疟疾病例，包括初发感染和既往暴露者。

血浆蛋白质组特征揭示疾病动态

研究发现临床疟疾导致703种差异表达蛋白(DAPs)，其中264种变化显著(log₂FC>1)。干扰素通路蛋白(IFN-γ、CXCL9/10/11)和细胞毒性分子(GZMB/GZMH)最为突出，同时检测到多种新型疟疾相关蛋白如生长激素(GH1)和血红素加氧酶(HMOX1)。时间动态分析显示，IL-10和HMOX1等蛋白在治疗后10天仍持续升高，反映持续的组织修复过程。

细胞起源与免疫互作网络

通过单细胞测序定位发现：CD4⁺效应T细胞高表达IFNG，而髓系树突细胞(mDC)和单核细胞主导炎症因子(IL-18、CXCL8-11)产生。值得注意的是，免疫检查点分子LAG3和TIM-3(HAVCR2)在活化T细胞中特异性表达，其可溶性形式在血浆中显著升高，提示T细胞激活与免疫调节失衡。CellPhoneDB分析揭示先天免疫细胞(特别是CD16⁺单核细胞)通过galectin-9(LGALS9)等分子与T细胞广泛互作。

疾病严重性的分子分层

基于蛋白质组特征的聚类分析将患者分为重度、中度和轻度三组，重度组显示更高水平的肝损伤标志物(AGXT、HAO1)和内皮激活蛋白(ICAM1)。加权网络分析(WGCNA)鉴定出158种与SOFA评分相关的核心蛋白，富集于"淋巴-非淋巴细胞免疫调节"和"TNFR2非经典NF-κB通路"等关键通路。

11蛋白特征谱的临床价值

通过稀疏偏最小二乘判别分析(sPLS-DA)提炼出11种核心蛋白(HMOX1、TNFRSF1B等)组成的特征谱，不仅能区分疟疾严重程度，在COVID-19和其他发热性疾病中也显示特异性。其中可溶性受体(如IL-2RA)的异常升高尤其值得关注，其水平与活化CD38⁺HLA-DR⁺ T细胞数量正相关，为免疫过度激活提供分子证据。

这项研究开创性地构建了疟疾宿主反应的系统生物学框架，其重要意义体现在三方面：1) 发现组织特异性蛋白泄漏可作为亚临床器官损伤的早期指标；2) 阐明单核细胞来源的LILRB4等新型分子在疾病严重性中的作用；3) 提供可转化应用的生物标志物组合。研究人员开发的交互式探索平台(ShinyApp)更成为领域内共享资源，为后续机制研究和治疗开发奠定基础。

该研究突破传统细胞因子研究的局限，通过多组学整合揭示疟疾异质性的深层机制，特别是免疫检查点分子动态与T细胞功能的精细调控，为开发靶向免疫调节策略提供新方向。正如通讯作者Anna Farnert强调的，这些发现"开辟了理解疟疾病理发生和宿主防御平衡的新视角"。