综述：胃癌中的失巢凋亡抵抗：全面综述

这篇综述系统阐述了胃癌(GC)中失巢凋亡(anoikis)抵抗(AR)的分子机制及其临床意义。文章详细解析了整合素(integrins)、EMT（上皮-间质转化）、自噬等关键通路如何协同促进GC细胞在脱离细胞外基质(ECM)后的存活，并探讨了靶向AR的治疗策略（如FAK抑制剂、天然化合物）。通过整合多组学数据，作者强调了AR相关基因(ARGs)和lncRNA作为预后标志物的潜力，为改善GC患者生存率提供了新思路。

　　

引言

胃癌(GC)作为全球癌症相关死亡的第五大诱因，其高转移率和诊断困难导致患者5年生存率极低。传统治疗手段因耐药性问题疗效有限，而失巢凋亡——一种因细胞脱离ECM触发的程序性死亡——在抑制恶性肿瘤进展中起关键作用。GC细胞通过获得失巢凋亡抵抗(AR)能力，实现在腹膜等部位的转移扩散，这一过程成为当前研究焦点。

失巢凋亡激活的分子通路

半胱天冬酶(caspase)通路的调控

失巢凋亡通过内在和外在凋亡途径执行：

• 内在途径由Bcl-2家族蛋白调控，Bax/Bak诱导线粒体外膜通透性改变，释放细胞色素c并激活caspase 9；

• 外在途径通过死亡受体（如Fas/TNF-R1）激活caspase 8。

  

  IAP蛋白（如survivin）及其抑制剂Smac/Diablo精细调控这一过程。

整合素的核心作用

24种人类整合素（如α₅β₁、α_vβ₃）通过FAK-Src-PI3K/Akt-MAPK信号轴维持细胞存活。例如，整合素β₁缺失会显著降低GC细胞AR能力，而CAV-1通过激活EGFR-ITGB1信号促进腹膜转移。

癌症中的失巢凋亡抵抗

AR是转移性癌症的标志性特征，不同癌种机制各异：

• 乳腺癌：E-cadherin缺失通过MEK/ERK通路驱动AR；

• 卵巢癌：腹水中的3D细胞团通过αSMA/纤连蛋白抵抗失巢凋亡；

• 结直肠癌：KLF5转录因子通过未知机制促进AR。

胃癌中的AR特异性机制

关键分子驱动

• ITGBL1：通过Akt/FBLN2轴增强转移能力；

• MYH9：激活Wnt/β-catenin通路促进CTNNB1转录；

• 代谢重编程：NOX4上调ROS生成，GPX4抑制铁死亡。

治疗靶点探索

• 天然化合物：芹菜素(apigenin)通过抑制TXA2-TP通路发挥抗转移作用；

• 纳米药物：介孔二氧化铈纳米酶通过YAP/TEAD1调控抑制AR。

失巢凋亡相关预后标志物

基于TCGA数据的ARGs签名（如PDK4、EZH2）和lncRNA签名（如PVT1、LINC02241）可预测GC患者生存率。例如，SNCG高表达与不良预后显著相关，而9基因ARGs模型能区分高低风险人群。

未来展望

当前研究多局限于体外模型，亟需临床验证。整合患者来源类器官和微流体系统，探索AR与铁死亡(ferroptosis)等死亡形式的交互作用，将为开发精准疗法开辟新路径。