内溶酶体损伤监测通过galectin-8介导的caspase-4招募实现病原体快速炎性体感知

本研究揭示了galectin-8作为内溶酶体损伤感受器与caspase-4形成预存复合物，在病原体突破内溶酶体屏障时，通过将caspase-4招募至细菌表面，实现LPS的快速感知和非经典炎性体（noncanonical inflammasome）激活。该发现阐明了宿主细胞整合细胞器损伤响应与免疫监视的新机制，为上皮细胞抗感染防御提供了关键理论依据。

　　

在细胞与病原体漫长的进化博弈中，细胞质成为双方争夺的核心战场。当沙门氏菌等病原体突破内溶酶体屏障侵入细胞质时，宿主必须快速启动防御机制。然而，细胞如何将内溶酶体损伤信号转化为即时免疫响应，一直是领域内未解的谜题。美国康涅狄格大学健康中心医学院免疫学系的研究团队在《Cell Reports》发表的研究，揭示了galectin-8作为分子桥梁，通过预组装机制实现病原体感知的"快速响应部队"。

研究采用基因编辑细胞模型结合超高分辨率成像技术，通过免疫共沉淀和STORM单分子定位分析揭示分子互作机制。关键实验包括：构建LGALS8^-/-和CASP4^-/-基因敲除细胞系；使用S. Typhimurium CytoKill菌株区分细菌限制与免疫激活功能；通过sialidase处理验证糖识别依赖性；应用SIM和STORM技术解析分子空间分布。

Endosomal damage sensing by galectin-8 licenses cytosolic LPS sensing by caspase-4

研究发现galectin-8缺失使上皮细胞对沙门氏菌诱导的细胞焦亡（pyroptosis）和IL-18分泌减少50%以上。通过比较galectin-3/8/9的功能差异，证实只有galectin-8对caspase-4激活具有特异性调控作用。

Galectin-8's role in intracellular LPS sensing is conserved across cell types

在Caco-2、A549等5种上皮细胞中验证了galectin-8功能的普适性，但在THP1巨噬细胞中不显著，这与不同细胞类型的病原体胞质定位效率差异相关。对志贺菌和伯克霍尔德菌的实验进一步证明该机制适用于多种革兰阴性菌。

Carbohydrate recognition is essential for galectin-8 function

唾液酸酶处理或galectin-8糖识别域突变体（R69H/R232H）均导致功能丧失，而直接电转LPS可绕过该调控，证实galectin-8的作用依赖于对内溶酶体损伤相关糖链的识别。

Galectin-8-caspase-4 preassembly enables rapid bacterial detection

免疫共沉淀和STORM成像显示，静息状态下galectin-8就与caspase-4的CARD结构域形成复合物。病原体入侵时，galectin-8通过CRD结构域识别细菌表面残留的内溶酶体膜成分，将caspase-4募集至细菌表面，促进其寡聚化激活。

该研究首次阐明内溶酶体损伤感受器与炎性体传感器的直接偶联机制，突破性地揭示了宿主细胞通过预组装策略实现病原体即时感知的进化智慧。特别值得注意的是，galectin-8-caspase-4轴在人类上皮细胞中特异性存在，而在小鼠中galectin-8不与caspase-11相互作用，这一物种差异为转化医学研究提供了重要启示。研究提出的"损伤感知-效应器招募"双功能模型，为开发针对胞内病原体的新型干预策略奠定了理论基础。