肿瘤基因组水平选择作为治疗抵抗的普适性标志物

本研究针对肿瘤治疗抵抗这一临床难题，通过多队列分析揭示了基因组选择压力(dN/dS)的动态变化规律。研究人员发现未经治疗肿瘤的dN/dS在原发性病灶中保持稳定，而治疗抵抗性肿瘤普遍呈现向中性进化(dN/dS≈1)的转变，这种转变与不良预后显著相关。该研究为临床监测肿瘤进化状态提供了新指标，对指导精准治疗决策具有重要意义。

　　

肿瘤治疗领域长期面临一个关键难题：为何患者初始对治疗有反应，最终却普遍产生抵抗？这种治疗失败往往导致疾病进展和不良预后。传统观点认为肿瘤异质性和克隆进化是主要原因，但不同选择压力（如生理屏障与治疗干预）对肿瘤基因组演化的具体影响机制尚不明确。

美国国家医学图书馆的Erez Persi团队联合多个研究中心，通过分析结直肠癌、食管癌、乳腺癌等11个临床队列的785例样本，首次系统揭示了肿瘤基因组选择强度(dN/dS)的动态变化规律。研究发现发表于《Nature Communications》，为理解肿瘤进化规律和临床监测提供了新视角。

研究采用全外显子测序(WES)技术分析来自治疗前后配对样本、原发灶-转移灶配对样本的多组数据，通过计算非同义突变(N)与同义突变(S)的比值(dN/dS)量化选择压力。关键技术包括：1）跨癌种多中心样本队列整合；2）基于突变频谱的进化树重建；3）Kaplan-Meier生存分析与Cox比例风险模型验证临床相关性；4）突变特征分解识别环境影响因素。

研究结果部分包含以下重要发现：

自然进展中的选择模式

分析结直肠癌（23例）、食管癌（39例）和肺癌（40例）未治疗患者显示，原发性病灶内dN/dS保持稳定（斜率≈1），而转移过程呈现癌种特异性特征：食管癌淋巴结转移呈现正选择特征(dN/dS>1)，乳腺癌转移则显示选择放松。

治疗抵抗的普适性特征

在5个治疗抵抗队列（包括ALL、CLL、乳腺癌等）中，89%患者治疗后dN/dS向中性进化转变（斜率显著偏离1，P<0.05）。这种转变与更快复发相关：胶质母细胞瘤患者中，dN/dS接近1者中位生存期缩短40%（P=0.003）。

多发性骨髓瘤验证

624例纵向数据显示，疾病进展时dN/dS从治疗前的1.2±0.3降至复发期的0.8±0.2，但克隆数量保持稳定（2-3个）。系统发育分析揭示双相选择模式：主干突变呈正选择(dN/dS_trunk=1.5)，分支突变呈负选择(dN/dS_branch=0.6)。

个体患者动态轨迹

结直肠癌患者V750的37个样本分析显示，脑转移灶dN/dS最接近1（0.92±0.04）。等位基因频率分析证实早期突变（AF>0.25）呈现正选择，晚期突变（AF<0.1）呈现负选择。

研究结论指出，肿瘤进化呈现非单调的双相模式：早期（低N）以驱动突变的正选择为主，晚期（高N）以乘客突变的负选择为主。治疗抵抗本质上是通过基因组重构达到中性进化这一适应性高峰。该发现具有重要转化价值：临床监测dN/dS动态可预测治疗响应——若治疗后dN/dS远离中性区域（>1.1或<0.9）提示药物有效，反之则预示抵抗风险。

这项研究首次建立基因组选择强度作为跨癌种的治疗抵抗标志物，为理解肿瘤进化动力学提供了统一框架。未来需进一步探索表观遗传调控与非遗传异质性在维持克隆适应性中的作用，以及环境因素（如APOBEC突变特征）对选择压力的影响。