非致病性硫酸盐还原菌(SRB)作为生物合成工厂和活性载体增强肿瘤靶向治疗的研究

为解决传统厌氧菌肿瘤治疗存在的毒性副作用、制备工艺复杂和缺氧靶向能力受损等问题，研究人员开发了基于天然非致病性硫酸盐还原菌(SRB)的原位生物合成FeS@SRB生物杂化系统。该系统通过SRB的双重功能(生物合成工厂和活性递送载体)实现了50%以上的肿瘤递送效率，并通过光热-化学动力学协同效应显著抑制皮下和原位肿瘤生长，为肿瘤靶向平台和金属硫化物纳米颗粒的生物合成研究提供了新思路。

　　

在肿瘤治疗领域，如何实现高效靶向递送一直是科学家们面临的重大挑战。尽管纳米药物可以通过增强渗透滞留效应(EPR)在肿瘤部位积累，但复杂的生理屏障仍严重限制了其递送效率。厌氧菌因其独特的缺氧趋向性，成为肿瘤靶向治疗的新兴载体，但传统致病性厌氧菌存在安全性隐患，而基因改造或表面修饰又会削弱其靶向能力。这一困境促使研究人员将目光转向天然非致病性微生物。

华中科技大学的研究团队创新性地利用硫酸盐还原菌(SRB)这一广泛存在于自然界的厌氧微生物，通过其特有的代谢能力将硫酸盐异化还原为硫化物，成功构建了原位生物合成的FeS@SRB生物杂化系统。这项突破性研究发表在《Nature Communications》上，为解决肿瘤靶向治疗的递送难题提供了全新方案。

研究人员主要采用了以下关键技术：SRB的驯化培养和表征、FeS纳米颗粒的原位生物合成与表征、体外缺氧趋化性实验、3D肿瘤球体穿透实验、多种小鼠肿瘤模型(皮下4T1、B16F10和原位4T1乳腺癌)的构建与治疗评估、转录组学(RNA-seq)分析以及免疫微环境检测等。

FeS纳米颗粒成功在SRB表面原位生物合成

研究团队通过优化培养条件(初始Fe²⁺浓度200 mg L^-1，培养48小时)，利用SRB代谢产生的S^2-与Fe²⁺反应，在细菌表面形成平均粒径42 nm的FeS NPs。SEM-EDS和XPS分析证实了FeS@SRB的成功合成，XRD显示其主要成分为Mackinawite型晶体结构。

FeS@SRB发挥光热与化学动力学协同效应

FeS@SRB展现出优异的光热性能(转换效率33.9%)和pH响应性Fe²⁺释放能力。在酸性肿瘤微环境(pH 5.5)中，其通过Fenton反应产生大量·OH，经ESR和TMB氧化实验证实。体外实验显示，在NIR激光(808 nm)照射下，FeS@SRB对4T1和B16F10细胞的杀伤效果显著增强。

转录组学揭示治疗机制

RNA-seq分析发现FeS@SRB+NIR处理显著上调热休克蛋白(HSP70/90)和铁死亡相关基因(ACSL4)，下调GPX4和过氧化氢酶(CAT)表达。KEGG分析显示该处理激活了铁死亡、谷胱甘肽代谢和NF-κB等信号通路，通过氧化应激、铁死亡和凋亡等多途径杀伤肿瘤细胞。

卓越的肿瘤靶向能力

体外迁移实验显示FeS@SRB在缺氧条件下45分钟内80%迁移至低氧室。静脉注射后，IR780标记的FeS@SRB在4T1荷瘤小鼠中实现50.5%的肿瘤递送效率，是传统FeS@BSA纳米颗粒(2.9%)的17倍。Gram染色证实其在肿瘤组织中的特异性定植。

显著的治疗效果与生物安全性

在三种肿瘤模型中，FeS@SRB+NIR均表现出最佳治疗效果：皮下4T1肿瘤完全消退、B16F10肿瘤抑制率88%、原位4T1肿瘤生长和转移显著抑制。重要的是，SRB在正常小鼠中未引起长期炎症或器官损伤，40天观察期内各项生理指标均正常。

这项研究的意义在于：首次将非致病性SRB开发为兼具生物合成工厂和活性递送载体双重功能的治疗平台，其绿色合成策略避免了传统化学修饰对细菌活性的损害。通过巧妙结合SRB的缺氧靶向性与FeS NPs的治疗功能，实现了高效、安全的肿瘤靶向治疗，为细菌疗法和纳米医学的融合发展提供了新范式。