肌肉内脂肪组织抑制功能性肌肉恢复的机制研究：靶向FAPs细胞分化改善再生障碍

本研究揭示了肌肉内脂肪组织(IMAT)通过物理阻碍新生肌纤维形成和肥大生长来限制肌肉功能恢复的机制。研究人员通过建立mFATBLOCK小鼠模型特异性敲除FAPs中的Ppary基因，证实抑制IMAT形成可显著提高肌纤维密度(增加近2倍)和收缩力(提升35%)。该发现为急性肌肉损伤(如肩袖撕裂)后功能恢复提供了新的治疗靶点。

　　

肌肉损伤后的修复过程常伴随脂肪组织浸润这一临床难题。在老年人、糖尿病患者和肌肉萎缩患者中，肌肉内脂肪组织(IMAT)的积累与肌肉功能下降密切相关。然而长期以来，IMAT究竟是无害的"旁观者"还是阻碍再生的"参与者"始终存在争议。美国佛罗里达大学(University of Florida)药理学与治疗学系的研究团队在《Cell Reports》发表的研究，通过创新的遗传学模型揭示了IMAT通过物理占位机制直接抑制肌肉功能恢复的全新机制。

为阐明IMAT的生物学作用，研究团队构建了条件性敲除小鼠模型mFATBLOCK(PdgfraCreERT Ppary^lox/lox)，特异性在纤维脂肪祖细胞(FAPs)中删除脂肪生成关键调控因子Ppary。研究采用甘油损伤模型诱导IMAT形成，通过多时间点(3-21天)动态观察，结合肌肉功能测定、免疫荧光染色、RNA测序等技术系统评估了IMAT对再生过程的影响。

"IMAT形成被阻断在mFATBLOCK小鼠中"部分显示，通过谱系追踪证实Ppary缺失使FAPs向脂肪细胞分化减少80%，肌肉区域IMAT占比从12%降至2%。值得注意的是，Ppary杂合小鼠呈现中间表型，提示剂量依赖性调控。"阻断FAP脂肪形成改变其细胞动力学"发现IMAT抑制导致FAPs数量增加20%，但未影响其促肌源性功能。关键实验"IMAT影响肌纤维密度和肌肉功能"证实，抑制IMAT使肌纤维密度增加2倍，等长收缩力提高35%，且这种改善与肌源性分化无关。

研究通过精巧的体外实验验证了IMAT的物理屏障作用：在脂肪细胞存在的区域，C2C12肌管形成受到明显抑制(r²=0.63)。时序分析显示，IMAT在再生早期(4天)即开始阻碍胚胎肌球蛋白(MYH3⁺)阳性新生肌纤维形成，后期则限制肌纤维肥大生长。这种空间竞争机制完美解释了临床观察到的IMAT与肌肉功能负相关现象。

该研究首次明确了IMAT通过物理占位而非信号传导抑制肌肉再生的机制，突破了传统认知。研究建立的mFATBLOCK模型为开发靶向FAPs分化的治疗策略提供了理想工具，特别对肩袖撕裂等急性损伤的治疗具有重要指导意义。值得注意的是，研究发现IMAT的抑制作用存在阈值效应，只有在达到一定量(如甘油损伤后>10%肌肉区域)才会显现，这为临床干预时机选择提供了理论依据。研究还澄清了既往使用全身性敲除模型导致的争议，证实局部IMAT抑制不会引起代谢紊乱或肌源性缺陷。