蝙蝠类器官平台：重塑人畜共患病毒研究范式与全球大流行防控体系

本研究针对蝙蝠作为重要人畜共患病毒宿主但缺乏有效研究模型的难题，开发了全球首个跨物种多器官蝙蝠类器官平台。研究人员利用东亚五种蝙蝠（如马铁菊头蝠等）构建了气道、肺、肾和小肠类器官，系统解析了SARS-CoV-2、MERS-CoV等病毒的组织嗜性差异，发现ACE2/DPP4受体表达与感染效率的非线性关系，首次证实蝙蝠类器官可分离新型病毒（如MRV）。该平台为病毒跨种传播机制研究提供了革命性工具，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

　　

在病毒学研究领域，蝙蝠长期被视为重要的自然病毒库，携带包括SARS-CoV-2、MERS-CoV、埃博拉等数百种可能感染人类的病原体。然而，这些神秘的飞行哺乳动物为何能携带病毒却不发病？病毒如何突破物种屏障感染人类？这些关键科学问题长期困扰着研究人员。传统研究受限于蝙蝠活体实验的伦理和技术障碍，以及细胞模型与真实器官的生理差异，导致病毒-宿主互作机制研究进展缓慢。

韩国基础科学研究院（KRIBB）的研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表突破性研究，建立了全球最全面的蝙蝠类器官平台。该研究选取东亚广泛分布的5种食虫蝙蝠（马铁菊头蝠Rhinolophus ferrumequinum、金色鼠耳蝠Myotis aurascens等），通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、多重免疫组化等技术，成功构建涵盖呼吸道、消化道和泌尿系统的三维类器官模型。研究发现蝙蝠呼吸道类器官几乎不表达MUC5AC阳性杯状细胞，揭示了其通过减少黏液分泌增强空气传播免疫防御的独特进化适应。病毒挑战实验显示，尽管存在ACE2受体，SARS-CoV-2仅感染肠道类器官；而MERS-CoV感染效率与DPP4受体表达量直接相关。平台还成功分离出哺乳动物正呼肠孤病毒（MRV）等新型病毒，并通过96孔板二维培养实现抗病毒药物（如瑞德西韦）的高通量筛选。

关键技术包括：1）从五种蝙蝠原代细胞构建多器官类器官；2）单细胞转录组分析验证组织真实性；3）透射电镜观察病毒复制；4）基于类器官的HTS（高通量筛选）药物评价体系；5）野外样本病毒分离培养技术。

【研究结果】

1. 多物种类器官建模：成功建立4类器官（支气管肺泡BAO、气管TrO、肾脏KiO、小肠SIO）的三维培养体系，scRNA-seq证实其完美复现天然组织细胞组成。

1. 病毒组织嗜性机制：发现SARS-CoV-2通过ACE2感染肠道而非呼吸道类器官，MERS-CoV经DPP4广谱感染肺类器官，流感病毒依赖α2,3/α2,6唾液酸受体呈现呼吸道特异性感染。

2. 免疫应答特征：病毒感染后干扰素刺激基因（ISGs）显著激活，但MERS-CoV引发的免疫反应弱于流感病毒，提示不同病毒免疫逃逸策略。

3. 抗病毒应用：瑞德西韦在类器官中的抗病毒效果显著优于传统Vero E6细胞系，证实平台在药物开发中的转化价值。

4. 新病毒发现：从蝙蝠粪便样本分离的MRV和类沙尼病毒副粘病毒能在类器官中有效复制，透射电镜观察到特征性病毒颗粒。

【结论与意义】

该研究创建了首个系统性研究蝙蝠-病毒互作的类器官平台，揭示受体表达模式与病毒感染效率的非线性关系，挑战了"受体决定论"的简单认知。发现蝙蝠通过减少黏液分泌（MUC5AC阴性）等独特适应实现病毒耐受，为理解病毒共存提供新视角。平台兼具病原体发现（如MRV）、传播风险评估（如H9N2跨种感染）和药物筛选（如瑞德西韦优化）三重功能，显著提升了大流行预警能力。局限在于缺乏免疫细胞组分和血管/神经类器官，未来整合量子计算等新技术将进一步提升平台效能。这项工作不仅推动比较病毒学发展，其"数字蝙蝠类器官"概念更为实现人-自然生态系统和谐共存提供创新工具。