异时共生模型揭示AdipoR1在视网膜年轻化中的关键作用及其AMPK信号通路机制

研究人员针对视网膜衰老导致的功能衰退及年龄相关性眼病风险增加这一重大临床问题，通过异时共生(HP)模型结合单细胞转录组测序(scRNA-seq)，系统解析了年轻血液对衰老视网膜的重编程机制。研究发现脂肪因子受体AdipoR1及其下游AMPK信号通路的激活可显著改善线粒体功能，口服激动剂AdipoRon(AR)能逆转视网膜衰老表型，为年龄相关性黄斑变性(AMD)等疾病提供了新型治疗靶点。

　　

随着年龄增长，视网膜逐渐出现结构和功能的退行性改变，这是导致年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变等不可逆视力损害疾病的重要风险因素。尽管既往研究已发现细胞衰老在视网膜退化中起关键作用，但系统性因素如何调控这一过程仍不清楚。更令人困惑的是，年轻个体的血液成分为何能逆转多个组织的衰老特征？这些现象背后的分子机制及其在视网膜中的具体作用模式，成为亟待解决的科学问题。

中山大学中山眼科中心的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的重要研究中，创新性地采用异时共生(heterochronic parabiosis, HP)这一经典衰老研究模型，将年轻与老年小鼠的循环系统进行手术连接，使两者共享血液成分。通过结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、电生理检测、流式细胞术等前沿技术，团队系统描绘了年轻血液对衰老视网膜的转录组重编程图谱，并鉴定出脂肪因子受体AdipoR1是介导视网膜年轻化的核心靶点。

研究首先建立了包含年轻组(6-8周)、老年组(20-22月)及HP组(年轻-老年配对)的小鼠模型。关键技术包括：(1)采用Ly^z2-Cre/Ai9转基因小鼠验证HP模型血液循环的成功建立；(2)通过scRNA-seq构建11种视网膜细胞的分子图谱；(3)利用电生理检测(ERG)评估视网膜功能；(4)开发基于流式细胞术的线粒体自噬(mitophagy)通量检测新方法。

衰老诱导视网膜多种细胞类型的转录改变
scRNA-seq分析显示，视网膜色素上皮(RPE)、小胶质细胞和视网膜神经节细胞(RGC)是受衰老影响最显著的细胞类型。老年RPE中氧化应激、炎症和淀粉样蛋白-β(Aβ)积累相关基因显著上调，而吞噬功能和血-视网膜屏障维持相关通路下调。老年小胶质细胞呈现疾病相关小胶质细胞(DAM)特征，促炎因子IL-1β、TNF-α和IL-6表达增加。

HP调控视网膜衰老和衰老表型
HP实验证实年轻系统环境可使老年视网膜恢复年轻态特征：ERG显示老年小鼠的a波和b波振幅显著改善；免疫荧光显示视网膜双极细胞(RBC)和水平细胞(HC)的树突异常延伸现象被逆转。流式检测发现HP降低老年视网膜的衰老标志物p16、p21及SASP因子水平。

HP重塑视网膜转录组景观
生物信息学分析发现，非神经元细胞(RPE、血管内皮细胞和小胶质细胞)对血液循环变化最敏感。在HP干预的老年视网膜中，YY1转录因子调控的表观遗传修饰和NAD⁺再生通路被激活，而促衰老因子BHLHE40的活性受抑制。

AdipoR1被鉴定为关键年轻化调控因子
整合分析发现AdipoR1在多种视网膜细胞中随年龄增长表达下降，而HP可恢复其表达。Western blot证实HP和AR处理均能激活AMPK磷酸化(p-AMPK)。口服AdipoR1激动剂AR两个月后，老年小鼠视网膜功能改善，线粒体膜电位(MMP)恢复，ATP产量提升40%，线粒体自噬通量增加2.3倍。

AdipoR1-AMPK激活通过改善线粒体功能减轻衰老
机制研究表明，AR处理通过AdipoR1-AMPK轴促进线粒体生物合成，降低活性氧(ROS)水平。使用线粒体压力测试(Seahorse)显示AR使老年视网膜细胞的基线呼吸和最大呼吸能力分别提高35%和28%。

这项研究首次系统阐明了系统性因素通过AdipoR1-AMPK-线粒体通路调控视网膜衰老的分子机制，不仅为理解器官间衰老通讯提供了新视角，更开创了通过靶向代谢受体干预年龄相关性眼病的新策略。特别值得注意的是，研究中使用的AR是已进入临床试验的小分子化合物，这大大加快了其向临床转化的可能性。未来研究可进一步探索AdipoR1在不同视网膜细胞中的特异性功能，以及其与已知衰老相关通路(如mTOR、sirtuins)的交叉作用，为开发精准抗衰老疗法奠定基础。