肿瘤靶向性RNA抗体复合物TMAB3：突破RNA疗法递送瓶颈实现多癌种治疗新突破

为解决RNA疗法在肿瘤靶向递送中的细胞穿透性和特异性难题，来自耶鲁大学的研究团队通过改造单克隆抗体TMAB3，构建了可非共价结合治疗性RNA的复合物。该复合物通过靶向ENT2转运蛋白实现肿瘤特异性递送，联合RIG-I激动剂3p-hpRNA在胰腺癌、髓母细胞瘤等模型中显著抑制肿瘤生长（生存期延长3倍），单细胞测序证实其通过激活细胞毒性T细胞产生强效抗肿瘤免疫应答。这项研究为RNA疗法的临床转化提供了创新性递送平台。

　　

在肿瘤治疗领域，RNA药物因其可编程特性备受期待，但静脉给药后的靶向递送问题长期制约其发展。这项突破性研究展示了一种巧妙的解决方案：通过对小鼠DNA结合单抗进行工程化改造，获得了兼具RNA结合与细胞穿透能力的肿瘤靶向单抗TMAB3。当与RIG-I模式识别受体激动剂3p-hpRNA形成复合物时，这些纳米级组装体能精准识别肿瘤细胞表面 equilibrative nucleoside transporter 2 (ENT2) 转运蛋白，实现恶性细胞的特异性内化——在胰腺癌模型中，肿瘤细胞的RNA摄取量竟达到周围正常细胞的1500倍！

研究团队在免疫健全小鼠身上构建了三种难治性肿瘤模型：胰腺导管腺癌(KPC模型)、髓母细胞瘤和黑色素瘤。静脉注射TMAB3/3p-hpRNA复合物后，特别是对原位胰腺癌的疗效令人振奋：动物生存期延长三倍，肿瘤生长显著抑制。单细胞RNA测序(scRNA-seq)和流式细胞分析揭示了其独特的作用机制——不仅激活了RIG-I信号通路，更显著增加了肿瘤微环境中细胞毒性T细胞的浸润与活化，形成强大的"免疫军团"对抗肿瘤。

这项研究的意义远超出单一药物开发。TMAB3平台如同"智能快递员"，可搭载不同治疗性RNA穿越生物屏障，为癌症的精准治疗开辟新途径。其1500倍的选择性递送效率，更是解决了RNA疗法"误伤"正常组织的行业痛点。从髓母细胞瘤到胰腺癌的成功实践，预示着该平台在多种实体瘤治疗中的广阔应用前景。