靶向SIRT2通过诱导MLH1缺陷增强抗肿瘤免疫力：结直肠癌临床前模型研究新突破

来自中国的研究人员针对结直肠癌(CRC)对免疫检查点抑制剂耐药的问题，通过蛋白质组学分析发现SIRT2低表达与良好预后相关。研究发现SIRT2通过调控MLH1蛋白稳定性影响DNA损伤修复，激活cGAS-STING通路，重塑肿瘤免疫微环境(TME)。SIRT2抑制剂AGK2联合抗PD-1治疗显著增强免疫治疗效果，为CRC免疫治疗提供新策略。

　　

免疫检查点抑制剂在结直肠癌(CRC)治疗中展现出一定潜力，但患者响应率仍不理想。最新研究发现，沉默调节蛋白2(SIRT2)可能成为突破这一瓶颈的关键靶点。通过质谱蛋白质组学分析临床样本，研究人员观察到SIRT2低表达与良好预后及免疫活性肿瘤微环境(TME)显著相关。

深入机制研究表明，SIRT2能够与错配修复蛋白MLH1相互作用，通过特异性去乙酰化Lys^402/443/461位点维持其稳定性。当采用基因敲降或小分子抑制剂AGK2靶向SIRT2时，MLH1蛋白发生泛素化降解，导致DNA损伤累积并激活cGAS-STING通路。这一系列分子事件最终促进CD8⁺ T细胞浸润和杀伤功能，在多种CRC小鼠模型和患者来源类器官中均观察到显著肿瘤消退。

更有趣的是，SIRT2抑制还能刺激肿瘤新抗原产生并上调主要组织相容性复合体I类(MHC-I)分子表达，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。当AGK2与抗PD-1疗法联用时，产生协同抗肿瘤效应，并诱导形成长效免疫记忆。这些发现不仅揭示了SIRT2调控肿瘤免疫逃逸的新机制，更为克服CRC免疫治疗耐药提供了切实可行的联合治疗策略。