抗CD22 CAR-T细胞疗法在毛细胞白血病中实现完全缓解的突破性研究

（编辑推荐）本研究首次报道抗CD22 CAR-T细胞疗法在难治/复发毛细胞白血病（HCL/HCLv）中的显著疗效。通过靶向CD22（表达量高达47,540位点/细胞），患者4实现持续1年的微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR），且未出现CD22抗原逃逸。研究揭示了肿瘤负荷与细胞因子释放综合征（CRS）的相关性，为HCL/HCLv的精准免疫治疗提供新范式。

　　

引言
经典毛细胞白血病（HCL）是一种罕见的B细胞恶性肿瘤，特征性表达CD11c、CD22、CD25等标志物，并携带BRAF V600E突变。尽管嘌呤类似物克拉屈滨和喷司他丁可诱导完全缓解（CR），但中位4.5-16年后仍会复发。针对CD22的重组免疫毒素Moxetumomab pasudotox（Moxe）等新型疗法虽有效，但缓解期有限。本研究首次探索抗CD22 CAR-T细胞在HCL/HCLv中的潜力，其CAR结构采用靶向CD22膜近端结构域（5-7域）的m971抗体，通过二代慢病毒载体pLTG1418构建。

方法
临床试验（NCT04815356）纳入经嘌呤类似物和BRAF抑制剂（BRAF V600E+患者）治疗后进展的HCL/HCLv患者。预处理方案为氟达拉滨（30 mg/m²×4天）联合环磷酰胺（500 mg/m²×2天），随后输注CAR-T细胞（剂量1×10⁵或3×10⁵细胞/kg）。

结果
早期病例（剂量1）
患者1（HCL）和2（HCLv）接受低剂量CAR-T后均未出现显著毒性或反应，提示剂量不足。

剂量2（3×10⁵细胞/kg）
患者3（33年HCL病史）输注后出现1级CRS、2级神经毒性和4级免疫效应细胞相关噬血综合征（IEC-HS），虽实现5-log级HCL细胞减少，但因脓毒性休克死亡。尸检显示骨髓和脾脏残留HCL。

关键病例
患者4（38年HCL病史）膀胱肿块SUV值达18，既往维莫非尼-利妥昔单抗治疗5个月后进展。CAR-T输注后：

• 第14天：外周血CAR-T占比48%，HCL细胞清零
• 第27天：膀胱肿块SUV降至3.99，骨髓MRD阴性
• 6个月：PET确认所有病灶清除，9个月活检证实持续MRD-free CR
  值得注意的是，该患者携带BCOR N1459S突变（70% VAF），可能与疾病侵袭性相关。

讨论

• 疗效机制：高CD22密度（47,540位点/细胞）和CAR-T在肿瘤微环境的持续作用促成深度缓解
• 毒性差异：患者3的高肿瘤负荷（骨髓浸润80%-90%）导致严重IEC-HS，而患者4（骨髓阴性）仅出现1级CRS
• 临床启示：未来需在CAR-T前通过靶向治疗（如Moxe）降肿瘤负荷，并探索CD19/CD22双靶点策略以预防抗原逃逸

本研究为HCL/HCLv提供了首例CAR-T治愈案例，其持久缓解特性显著优于现有疗法，标志着B细胞恶性肿瘤免疫治疗的重要进展。