MSI-H/dMMR结直肠癌免疫治疗原发性耐药机制与生物标志物研究进展

针对MSI-H/dMMR转移性结直肠癌(mCRC)患者10%-30%存在免疫检查点抑制剂(ICIs)原发性耐药的问题，研究人员通过KEYNOTE-177和CheckMate-8HW等临床研究数据，系统分析了耐药机制与预测因素，提出需结合免疫组化(IHC)和二代测序(NGS)避免误诊，并强调肿瘤微环境免疫抑制特征对疗效的影响，为个体化治疗策略提供重要依据。

　　

在转移性结直肠癌(mCRC)治疗领域，错配修复缺陷(dMMR)或微卫星不稳定性高(MSI-H)状态已成为免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效的强预测指标。然而令人困扰的是，10%-30%患者会出现原发性耐药现象——即在治疗初期(前几个月)便发生疾病进展。更棘手的是，部分初始应答患者还会出现继发性耐药。

目前临床标准方案采用抗PD-1单药(如帕博利珠单抗)或联合抗CTLA-4(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)治疗，后者虽毒性增加但疗效更优。当遭遇早期进展时，必须首先排除MSI-H/dMMR误诊(中央检测显示11.5%局部诊断存在误差)和假性进展可能。有趣的是，约10%患者在抗PD-1/L1单药治疗前3个月会出现假性进展，这类情况可通过持续临床获益和癌胚抗原(CEA)水平稳定来鉴别。

深入分析发现，携带RAS突变患者对帕博利珠单抗反应较差(HR 1.19)，而双免疫联合方案则展现跨亚组优势。肝转移灶的存在可能影响单药疗效，但具体机制尚不明确。肿瘤突变负荷(TMB)预测价值有限，除非检测值异常低——这往往提示MSI-H/dMMR诊断存疑。

肿瘤微环境的"免疫抑制特征"可能是关键：某些MSI-H/dMMR肿瘤富含调节性T细胞(Treg)、髓系来源抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，形成"免疫沙漠"；抗原提呈机制缺陷则导致肿瘤细胞"隐身"逃逸。目前正在探索的液体活检(ctDNA分析)和多重免疫组化技术，有望为精准预测耐药提供新工具。

面对疗效异质性，专家建议将双免疫联合作为标准方案，同时亟需建立预测体系来筛选适合单药治疗的患者群体。这场对抗"免疫治疗耐药"的攻坚战，正推动着mCRC治疗向精准医学时代迈进。