破解"不可成药"靶点：隐蔽口袋(Cryptic Pockets)的发现与药物开发新策略

来自国际研究团队的最新综述系统探讨了"不可成药(undruggable)"蛋白质的靶向策略。研究者通过整合人工智能(AI)技术与实验手段，揭示了隐蔽口袋(cryptic pockets)在扩大可成药靶点库中的关键作用，并总结了相关抑制剂设计方法，为突破传统药物开发瓶颈提供了创新路径。

　　

在药物研发领域，"不可成药(undruggable)"蛋白质犹如坚固的堡垒，因其缺乏传统结合位点而令科学家束手无策。最新研究揭示了这些靶点中隐藏的突破口——隐蔽口袋(cryptic pockets)，这些动态形成的特殊结构域为药物分子提供了全新的结合机会。

通过计算生物学与实验技术的协同创新，特别是人工智能(AI)算法的突破性应用，研究人员已建立起系统的隐蔽口袋识别策略。分子动力学模拟可捕捉蛋白质构象变化中瞬时出现的口袋，而深度学习方法则能预测这些潜在药物结合位点的空间特征。更令人振奋的是，针对KRAS^G12C等传统认知的"不可成药"靶点，基于隐蔽口袋设计的变构抑制剂已展现出显著的临床前疗效。

这篇权威综述首次全面梳理了隐蔽口袋研究的三大核心维度：先进的识别技术、创新的抑制剂设计原则以及成功的转化案例。文章特别强调，将AlphaFold2等AI预测工具与冷冻电镜(cryo-EM)等高通量实验技术相结合，可显著提高隐蔽口袋发现的成功率。尽管当前仍面临构象采样不足、结合亲和力优化等挑战，但该领域的发展正为肿瘤、神经退行性疾病等重大疾病的治疗开辟全新路径。