综述：从糖毒性到肺损伤——糖尿病相关呼吸并发症的新视角

本综述系统阐述了高血糖（hyperglycemia）诱导的糖毒性（glucotoxicity）如何通过氧化应激、炎症级联反应和代谢重编程紊乱（尤其糖酵解和线粒体功能障碍）导致肺损伤。重点探讨了糖尿病相关呼吸感染易感性、巨噬细胞驱动的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）糖酵解转换，以及妊娠糖尿病（GDM）胎儿肺发育异常的分子机制，提出靶向代谢调控、肠道-肺轴干预等未来研究方向。

　　

糖尿病相关呼吸并发症的代谢风暴

流行病学负担

全球约25%的糖尿病患者出现呼吸功能异常，其肺功能下降速度较非糖尿病患者快30%。尸检研究显示，糖尿病肺组织存在特征性基底膜增厚和肺泡微血管病变。

肺结构与功能改变

高血糖环境导致肺表面活性物质分泌减少，肺泡上皮钠通道（ENaC）活性受抑，引发肺水肿倾向。动态CT显示糖尿病患者肺通气/血流比（V/Q）失调发生率较健康人群高2.3倍。

分子机制探析

糖毒性通过以下途径损害呼吸系统：1）持续激活己糖胺通路（HBP）促使M1型巨噬细胞极化；2）晚期糖基化终产物（AGEs）积累导致弹性纤维交联；3）SIRT3介导的线粒体超氧化物歧化酶（SOD2）活性抑制。值得注意的是，单细胞测序揭示Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2）的葡萄糖转运体GLUT1表达量在糖尿病模型中上调4倍。

临床并发症谱系

• 感染易感性：中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成缺陷导致肺炎链球菌清除率下降

• ARDS病理：缺氧诱导因子HIF-1α驱动的糖酵解使巨噬细胞代谢耗竭

• 胎儿影响：GDM孕妇羊水胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）水平降低与胎儿肺泡数量减少显著相关

治疗策略展望

二甲双胍通过AMPK/PPARγ通路改善肺泡液体清除率；SGLT2抑制剂可减少支气管肺泡灌洗液（BALF）中IL-6水平达62%。动物实验显示粪菌移植（FMT）能恢复肠道菌群产丁酸能力，从而减轻肺纤维化。

未解之谜

持续高血糖如何特异性损伤肺组织？表观遗传调控（如DNA甲基化）在糖尿病肺纤维化中的作用？这些问题的解答将推动精准治疗发展。