脂肪因子受体激动剂通过增强单羧酸转运体功能改善糖尿病周围神经病变的机制研究

本研究针对糖尿病周围神经病变(DPN)能量代谢障碍这一关键病理环节，创新性地采用脂肪因子受体(AdipoR)激动剂AdipoRon干预db/db小鼠模型。研究人员通过多组学方法证实AdipoRon通过激活Ca2+-CaMKKβ/AMPK/PPARα/PGC-1α/Nrf2通路，显著上调单羧酸转运体(MCT1/2/4)表达，改善神经元与雪旺细胞间的乳酸穿梭和ATP供应，为DPN治疗提供了新靶点。该成果发表于《Cell Communication and Signaling》，为代谢性神经病变的干预策略开辟了新思路。

　　

糖尿病周围神经病变(DPN)作为糖尿病最常见的微血管并发症，约30%糖尿病患者最终会罹患此症。当前临床治疗主要依赖血糖控制，但仍有大量患者病情持续进展。这种"代谢性神经病变"的核心矛盾在于——高糖高脂的毒性环境如何破坏外周神经的能量供应系统？特别是雪旺细胞(SCs)与神经元轴突之间精密的代谢对话如何被糖尿病扰乱？这些问题成为神经科学和代谢研究领域的重大挑战。

来自天主教大学医学院的研究团队在《Cell Communication and Signaling》发表的重要工作中，将目光投向了脂肪因子受体系统。他们发现脂肪因子受体激动剂AdipoRon能显著改善db/db小鼠的神经传导功能和病理损伤。这项研究最引人入胜的发现是：AdipoRon通过双重机制——既增强能量底物转运又优化线粒体功能，重建了糖尿病状态下崩溃的"神经-胶质代谢单元"。

研究采用db/db小鼠模型结合体外细胞实验，主要技术包括：1）神经电生理检测评估感觉运动功能；2）透射电镜观察神经超微结构；3）Western blot和免疫荧光分析信号通路；4）siRNA基因沉默验证受体功能；5）代谢组学检测乳酸/ATP水平。实验设计涵盖从整体动物到细胞分子层面的系统验证。

AdipoRon改善神经功能与形态

通过von Frey细丝测试和运动神经传导潜伏期(MNCL)检测，发现AdipoRon治疗显著改善db/db小鼠的感觉运动功能。电镜显示治疗组轴突面积增加46%，G比值（衡量髓鞘厚度的关键指标）恢复正常，冗余髓鞘折叠等病理特征明显减少。这些结构改善与神经纤维密度增加（SOX10/PGP9.5双标显示）和胶原沉积减少（Masson染色）密切相关。

代谢通路的重编程

Western blot揭示AdipoRon治疗使AdipoR1/R2表达量恢复至正常水平80%，并激活下游CaMKKβ/LKB1/AMPK级联反应。值得注意的是，p-mTOR水平降低35%的同时，PPARα/PGC-1α/Nrf2轴被显著激活。这种"代谢开关"的转换伴随着线粒体数量增加（电镜计数显示雪旺细胞内线粒体增加2.1倍）和氧化应激标志物8-OHdG降低62%。

单羧酸转运体的关键作用

三重免疫荧光显示MCT1主要定位于轴突（与神经丝蛋白NF共定位），MCT2富集于髓鞘（与MBP共定位），而MCT4在胞体区优势表达。AdipoRon使这些转运体表达量恢复至正常水平的70-90%，伴随乳酸水平提升1.8倍和ATP/AMP比值改善。siRNA实验证实AdipoR1/R2双敲除可完全阻断上述效应，说明这是受体依赖性的特异性调控。

细胞实验的机制验证

在高糖高脂培养的ND7/23神经元样细胞和人雪旺细胞中，AdipoRon处理使LDHA/LDHB表达增加，线粒体ROS（MitoSOX检测）降低45%。特别重要的是，共培养实验发现雪旺细胞向神经元细胞的乳酸转运梯度恢复至正常水平的85%，这为"代谢共生"理论提供了直接证据。

这项研究确立了AdipoRon通过AdipoR1/R2-Ca²⁺-CaMKKβ轴心调控神经能量代谢的新机制。其科学价值在于：1）首次阐明MCTs在DPN中的动态变化规律；2）揭示脂肪因子系统直接调控神经胶质代谢对话的分子基础；3）为开发靶向代谢通路的神经保护剂提供理论依据。临床转化方面，该发现提示增强"乳酸穿梭"可能成为DPN治疗的新策略，特别是对于胰岛素抵抗严重的2型糖尿病患者。研究也存在需深入的问题：如不同神经亚型对代谢干预的响应差异，以及长期用药的安全性和有效性评估等。这些发现为代谢性神经病变的研究开辟了崭新视角。