亨廷顿病中纹状体星形胶质细胞线粒体高代谢状态损害神经元分支的机制研究

本研究针对亨廷顿病(HD)中星形胶质细胞-神经元互作机制，揭示了纹状体星形胶质细胞线粒体高代谢状态通过跨细胞线粒体转移(transmitophagy)损害神经元功能的病理过程。研究人员通过多组学技术证实HD模型(R6/1小鼠)星形胶质细胞呈现Drp1介导的线粒体过度分裂、氧化磷酸化(OXPHOS)亢进及乳酸代谢紊乱，并首次发现其释放的功能异常线粒体可被神经元摄取，导致神经元氧化应激加剧和树突分支减少。该研究为理解HD选择性纹状体损伤提供了新的神经胶质交互机制视角，发表于《Cell Communication and Signaling》。

　　

亨廷顿病(HD)作为一种致命的神经退行性疾病，其核心病理特征是纹状体神经元的选择性脆弱性。虽然以往研究多聚焦于神经元自身线粒体功能障碍，但近年来越来越多的证据表明，星形胶质细胞在维持神经元稳态中的关键作用可能被严重低估。这些脑内数量最多的胶质细胞不仅负责能量代谢支持，还通过神秘的线粒体"捐赠"机制(transmitophagy)与神经元进行物质交换。然而，在HD病理环境下，这种细胞间的"生命线"是否会转变为"致命包裹"，仍是悬而未决的科学问题。

巴塞罗那大学医学与健康科学学院生物医学系的研究团队在《Cell Communication and Signaling》发表的重要研究，首次系统揭示了HD纹状体星形胶质细胞线粒体的高代谢特性及其通过跨细胞转移损害神经元功能的完整机制。研究采用R6/1转基因HD小鼠模型，通过整合高分辨率呼吸测量、流式细胞术和三维神经元形态分析等技术，发现突变亨廷顿蛋白(mHtt)可导致星形胶质细胞线粒体网络重构——表现为Drp1依赖性分裂增强、氧消耗率(OCR)显著升高以及伴随乳酸分泌增加的代谢重编程。更关键的是，这些"亢奋"的线粒体被神经元摄取后，会引发氧化应激风暴并抑制树突复杂性，这种非细胞自主性机制为解释HD纹状体特异性损伤提供了全新视角。

研究主要采用以下关键技术：1)原代纹状体星形胶质细胞培养与神经元共培养系统；2)Oxygraph-2k高分辨率呼吸仪检测线粒体氧消耗；3)流式细胞术定量分析细胞外线粒体释放；4)Sholl分析法量化神经元分支复杂性；5)免疫电镜定位突变亨廷顿蛋白在线粒体的分布。

星形胶质细胞标志物在R6/1小鼠纹状体中保持稳定

通过Western blot分析发现，HD模型小鼠纹状体中ALDH1L1和GFAP表达水平与野生型无差异，但谷氨酸转运体GLT1从8周龄起持续降低，提示星形胶质细胞功能异常早于形态学改变。

R6/1纹状体星形胶质细胞线粒体动力学失衡

基因表达分析显示20周龄HD小鼠星形胶质细胞中调控线粒体分裂的Dnm1l(编码Drp1)显著上调。共聚焦显微镜三维重建证实，原代培养的HD星形胶质细胞线粒体碎片化程度增加约40%，但线粒体膜电位(ΔΨ_m)保持正常。

线粒体高代谢状态与氧化应激

高分辨率呼吸测量揭示HD星形胶质细胞基础呼吸和最大呼吸容量分别升高35%和28%，ATP关联耗氧增加42%。这种代谢亢进伴随MitoSOX检测到的线粒体活性氧(ROS)水平上升，但脂质过氧化程度未改变，表明氧化损伤尚处于可控阶段。

功能性线粒体的细胞外释放

透射电镜和流式细胞术证实，野生型和HD星形胶质细胞均可持续释放具有膜电位(MitoTracker Red阳性)的细胞外线粒体。免疫金标记首次发现R6/1来源的线粒体携带EM48阳性mHtt聚集体。

神经元摄取导致的病理效应

将星形胶质细胞条件培养基(ACM)作用于野生型纹状体神经元后，HD组引发CellROX荧光强度增加2.1倍。通过0.1μm过滤去除线粒体后，WT ACM促进神经元分支的效应消失，证实线粒体转移是神经营养作用的关键媒介。

这项研究建立了HD病理中"星形胶质细胞线粒体高代谢-神经元功能受损"的完整因果关系链。其重要意义在于：1)突破传统神经元中心论，揭示胶质细胞线粒体异常可通过transmitophagy途径主动参与神经退行过程；2)发现Drp1介导的线粒体分裂亢进是HD星形胶质细胞早期代谢紊乱的结构基础；3)证实mHtt可直接整合到外泌线粒体中，为疾病生物标志物开发提供新思路；4)提出选择性调节星形胶质细胞-神经元线粒体转移可能成为HD干预新策略。该研究将人们对HD病理机制的理解从单纯的神经元自主性死亡，拓展到包含神经胶质代谢网络失衡的系统性紊乱层面，为开发靶向神经胶质互作的联合治疗方案奠定理论基础。