甲状腺激素受体αa敲除通过代谢与缺氧调控增强斑马鱼心脏再生能力

本研究针对心肌损伤后再生能力受限的临床难题，通过构建thraa突变斑马鱼模型，揭示了甲状腺激素受体αa(TRα)缺失通过调控代谢重编程（OXPHOS向糖酵解转换）和缺氧诱导因子3α(HIF3α)通路，显著增强心肌细胞增殖并促进心脏再生。该发现为心肌梗死治疗提供了新靶点，发表于《Cell Communication and Signaling》。

　　

心脏作为终末分化器官，成年哺乳动物心肌损伤后难以再生，导致心力衰竭高发。这一困境与甲状腺激素(TH)信号驱动的代谢成熟密切相关——TH通过受体TRα促进心肌细胞退出细胞周期，却以牺牲再生潜力为代价。斑马鱼因其强大心脏再生能力成为理想模型，但TH/TRα如何协调代谢、缺氧与再生仍属未知。香港中文大学再生医学教育部重点实验室的研究团队在《Cell Communication and Signaling》发表突破性成果，通过基因编辑与多组学分析，揭示了thraa缺失增强心脏再生的分子机制。

研究采用8-bp插入突变的thraa^+/-斑马鱼，结合时间序列转录组测序(RNA-Seq)、免疫荧光染色和心电图分析。关键实验包括：心室切除模型构建、EdU/pHH3标记增殖心肌细胞、Masson染色量化纤维化面积、mitoXplorer 2.0代谢通路分析，以及CRISPR/Cas9生成hif3a突变体验证下游靶点。

Loss of thraa impairs body development but enhances heart regeneration in zebrafish

thraa^+/-突变体虽发育迟缓，但心肌增殖窗口延长至7 dpi（野生型仅3 dpi），30 dpi纤维化面积减少41%。心电图显示突变体心室舒张功能(TP间期)显著改善，印证再生效果。

Temporal transcriptomic profiles uncover cardiac injury response

PCA分析显示损伤后15天接近修复完成。K-means聚类识别9个基因模块：早期炎症相关基因(Cluster 1-2)和晚期心肌收缩基因(Cluster 5-7)在突变体中表达更强，而代谢基因(Cluster 3-4)持续下调。

Deficiency of TH signaling modulates the inflammatory response

突变体8 hpi时TNF-α/IL-6信号激活更剧烈，但15 dpi炎症更快消退。配体-受体互作分析显示cxcl12a-cxcr4b对驱动中性粒细胞浸润，而M2型巨噬细胞标记物(tgfb1a, il10)在7 dpi上调促进炎症消退。

Metabolic reprogramming dynamics

OXPHOS在突变体早期(8 hpi)升高支持炎症，修复期(7 dpi)则降低以维持心肌去分化。磷酸戊糖途径(PPP)基因(tktb, g6pd)显著上调，通过提供NADPH缓解氧化应激。线粒体自噬相关基因(becl1, atg5)在1 dpi激活促进细胞存活。

Hypoxic regulation via hif3a

ChIP-seq证实TRα直接抑制hif3a转录。突变体中hif3a表达在15 dpi升高6倍，而hif3a^+/-斑马鱼再生受阻，纤维化面积增加33%，证实其关键作用。

该研究首次阐明TH/TRα通过"代谢-缺氧"双轴调控心脏再生：thraa缺失诱导早期代谢转换（OXPHOS→糖酵解）和晚期hif3a上调，协同延长心肌增殖窗口并优化修复微环境。这不仅解释了冷血动物强大再生能力的分子基础，更为心肌梗死治疗提供了新策略——适度抑制TH信号或靶向HIF3α可能成为促进人类心脏修复的可行路径。