铁代谢与线粒体功能在喉癌和下咽癌中的因果关联：孟德尔随机化研究揭示SIRT5的新型致病机制

本研究通过双向两样本孟德尔随机化(MR)分析，首次系统探究了铁稳态(iron status)与线粒体功能(mitochondrial function)对喉癌(laryngeal cancer)和下咽癌(hypopharyngeal cancer)的因果影响。研究发现NAD依赖性蛋白脱酰酶SIRT5显著增加下咽癌风险(OR=2)，而喉癌会降低转铁蛋白饱和度(transferrin saturation)和过硫化物双加氧酶ETHE1表达。该研究为头颈癌的分子机制提供了新见解，提示SIRT5可能成为治疗靶点，ETHE1和转铁蛋白饱和度或可作为诊断标志物。

　　

头颈部鳞状细胞癌是全球第六大常见恶性肿瘤，其中喉癌和下咽癌因其解剖位置特殊，早期症状隐匿，超过60%患者确诊时已属晚期。尽管已知烟草和酒精是主要风险因素，但近年来铁代谢紊乱和线粒体功能障碍在肿瘤发生发展中的作用日益受到关注。临床观察发现喉癌患者血清铁水平降低，头发和指甲铁含量减少，而铁依赖性细胞死亡方式——铁死亡(ferroptosis)的抑制会促进喉癌淋巴转移。与此同时，线粒体作为细胞能量工厂，其功能异常通过活性氧(ROS)积累、异常信号通路激活等方式参与肿瘤进程。然而，这些关联是否具有因果性仍缺乏高质量证据。

中国人民解放军总医院第六医学中心耳鼻咽喉头颈外科和全国耳鼻咽喉疾病临床研究中心的赵建东(Jiandong Zhao)团队在《Discover Oncology》发表研究，采用孟德尔随机化这一不受混杂因素干扰的方法，首次系统评估了铁代谢指标(血清铁、铁蛋白、总铁结合力、转铁蛋白饱和度)和线粒体相关蛋白(包括SIRT5、ETHE1等)与喉癌、下咽癌的因果关系。研究通过分析欧洲人群的大规模全基因组关联研究(GWAS)数据，运用逆方差加权(IVW)、加权中位数、MR-Egger等多种方法进行双向因果推断，并进行了严格的敏感性分析。

研究采用的关键技术包括：1)从公开GWAS数据库获取欧洲人群的铁代谢、线粒体蛋白及癌症数据；2)严格筛选工具变量(IVs)，要求铁代谢相关SNP达到P<5×10^-8，线粒体相关SNP达到P<5×10^-6；3)采用双向两样本MR设计，分别评估暴露对结局和结局对暴露的影响；4)通过MR-PRESSO、留一法等方法控制多效性和异质性。

3.1 铁状态和线粒体功能对喉癌和下咽癌的因果效应

分析发现线粒体sirtuin-5(SIRT5)水平与下咽癌风险显著相关(IVW OR=2,95%CI:1.06-3.76,P=0.03)，提示SIRT5过表达可能通过调节线粒体代谢促进下咽癌发生。而铁代谢指标与两种癌症均无显著因果关系，血清铁对喉癌(OR=1.2,P=0.55)和下咽癌(OR=1.23,P=0.72)的风险影响均无统计学意义。

3.2 喉癌和下咽癌对铁状态和线粒体功能的因果效应

反向MR分析显示喉癌会降低转铁蛋白饱和度(IVW OR=0.992,P<0.001)和ETHE1表达(IVW OR=0.95,P<0.001)，这解释了临床观察到的喉癌患者铁代谢异常现象。下咽癌对铁代谢和线粒体指标则无显著影响。

研究结论表明SIRT5是下咽癌的潜在致病因子，其NAD⁺依赖性脱酰酶活性可能通过代谢重编程促进肿瘤发展；而喉癌导致的转铁蛋白饱和度和ETHE1下调可能形成抑制铁死亡、促进肿瘤进展的正反馈循环。这些发现不仅深化了对头颈癌分子机制的理解，还为临床提供了新的潜在治疗靶点(SIRT5抑制剂)和诊断标志物(ETHE1、转铁蛋白饱和度)。未来研究需进一步阐明SIRT5在下咽癌中的具体作用机制，并验证这些生物标志物在临床实践中的应用价值。