钙离子结合基因预测泛癌模型中肿瘤突变负荷及免疫检查点阻断响应的创新研究

本研究针对肿瘤突变负荷(TMB)作为免疫检查点阻断(ICB)治疗关键生物标志物的临床需求，创新性发现钙离子结合基因与TMB的显著关联。研究人员通过整合TCGA数据库33种癌症的突变数据，构建了基于124个钙离子结合基因的泛癌TMB预测模型，在NSCLC等4种独立验证集中准确预测ICB治疗响应（PR-AUC>基线值）。该研究首次揭示钙信号通路可能通过Rap1/PI3K-Akt等途径影响TMB积累，为开发新型免疫治疗预测工具提供理论依据。

　　

在精准医疗时代，肿瘤免疫治疗面临关键瓶颈——仅有20-40%患者对免疫检查点阻断(ICB)治疗产生应答。肿瘤突变负荷(TMB)作为预测ICB疗效的"黄金指标"，其检测依赖昂贵的全外显子测序(WES)，且钙离子信号与TMB的潜在关联长期未被揭示。国立阳明交通大学（National Yang Ming Chiao Tung University）生物医学信息研究所的Wan-Yu Lin团队在《Discover Oncology》发表突破性研究，通过大数据挖掘首次证实钙离子结合基因可跨癌种预测TMB水平，并成功构建仅需124个基因的简易预测模型。

研究团队运用三大关键技术：①基于TCGA MC3项目中33种癌症10,897例样本的突变注释文件(MAF)数据；②采用前向选择与后向消除的线性回归建模策略，以贝叶斯信息准则(BIC)优化模型；③在4个独立ICB治疗队列(NSCLC/尿路上皮癌等)中通过精确召回曲线(PR曲线)验证预测效能。

主要发现

1. 钙离子结合基因的泛癌关联性

   分析33种TCGA癌症类型发现，27种癌症的TMB预测模型基因显著富集钙离子结合功能(p<0.05)，其中19种癌症的Spearman相关系数>0.5。引人注目的是，TTN、GPR98等6个高频出现基因均具有钙离子结合特性。

2. 124基因预测模型的卓越性能

   

   模型在泛癌训练集中R²=0.902，在NSCLC验证集达到83.3%的ICB响应预测准确率。通过Matthews相关系数确定的TMB阈值(如NSCLC为239)能有效区分持久临床获益(DCB)与非获益(NDB)患者。

3. 生存获益验证

   

   预测为DCB的NSCLC患者无进展生存期(PFS)显著延长(p=0.002)，黑色素瘤患者总生存期(OS)改善(p=0.022)，证实模型临床转化潜力。

4. 机制探索

   STRING数据库分析揭示，模型基因显著富集于Rap1(hsa04015)、PI3K-Akt(hsa04151)等信号通路(fdr<0.05)。研究者提出创新假说：钙离子结合蛋白通过调控DNA修复蛋白XRCC4/Ligase IV的活性，可能影响肿瘤细胞的突变积累过程。

这项研究开创性地建立了钙信号与TMB的分子桥梁，其临床价值体现在三方面：①提供成本仅为WES 1/10的替代检测方案；②揭示钙通道抑制剂与ICB联用的潜在协同机制；③为开发"钙离子-TMB"评分系统奠定基础。正如研究者Yu-Chao Wang强调，该模型有望纳入未来免疫治疗决策系统，但其在罕见癌种中的适用性仍需扩大队列验证。这项来自中国台湾地区的原创研究，为全球精准免疫治疗贡献了重要亚洲人群数据。