化学遗传学激活内侧前额叶皮层至伏隔核壳投射可抑制EcoHIV感染小鼠的可卡因诱发复吸行为

本研究针对HIV感染与可卡因使用障碍(CUD)共病率高且复发机制不明的临床难题，通过EcoHIV小鼠模型发现病毒感染会增强可卡因诱发复吸行为，并揭示其与伏隔核壳区(NAc shell)神经元激活增强相关。研究人员采用化学遗传学技术激活内侧前额叶皮层(mPFC)-NAc shell通路，成功逆转了HIV感染导致的复吸行为增强，为HIV感染者药物复吸的神经环路调控提供了新靶点。该成果发表于《Psychopharmacology》。

　　

在全球公共卫生领域，HIV感染与可卡因使用障碍(CUD)的共病现象日益严峻。临床数据显示，HIV感染者往往表现出更短的戒断维持期和更高的复吸风险，但背后的神经生物学机制始终迷雾重重。这一科学难题的核心在于：HIV病毒如何改变大脑奖赏环路的功能？特别是如何影响与药物渴求密切相关的内侧前额叶皮层(mPFC)和伏隔核(NAc)之间的神经对话？

美国德雷塞尔大学医学院(Drexel University College of Medicine)的研究团队在《Psychopharmacology》发表的重要研究，首次在EcoHIV小鼠模型中系统揭示了HIV感染对可卡因相关行为的调控机制。这种嵌合型HIV-1病毒能感染野生型小鼠，保留关键神经病理特征，是研究HIV与药物滥用交互作用的理想模型。研究发现，尽管EcoHIV感染不影响可卡因条件性位置偏好(CPP)的形成，但显著损害消退学习过程，并增强可卡因诱发的复吸行为。更引人注目的是，通过化学遗传学技术选择性激活mPFC向NAc壳区的神经投射，可有效逆转HIV感染导致的复吸行为增强，为临床干预提供了精确的神经环路靶点。

研究采用多学科技术方法：建立EcoHIV小鼠感染模型并通过脾脏病毒DNA载量验证感染状态；运用可卡因条件性位置偏好(CPP)范式评估奖赏学习、消退和复吸行为；免疫组化检测脑区cFos表达以反映神经元激活；采用AAV病毒载体介导的化学遗传学技术(DREADD)特异性调控mPFC-NAc shell通路功能。

研究结果部分显示：

1. EcoHIV增强可卡因诱发复吸：通过CPP范式发现，EcoHIV感染使小鼠在消退训练后对10 mg/kg可卡因诱发的复吸反应显著增强，且伴随NAc壳区cFos表达增加，提示该脑区过度激活可能是行为改变的神经基础。

2. 神经活动特异性改变：免疫组化结果显示，可卡因处理仅在EcoHIV感染组显著增加NAc壳区cFos阳性细胞数，而在mPFC亚区( infralimbic cortex, IL和 prelimbic cortex, PrL)未观察到类似变化，表明HIV感染选择性地改变了NAc壳区对可卡因的反应性。

3. 环路干预的有效性：通过向mPFC注射AAV-hSyn-hM3D(Gq)-mCherry病毒并在NAc壳区灌注CNO，化学遗传学激活mPFC-NAc shell投射能同等程度地抑制感染组和对照组的可卡因复吸行为，证明该通路调控具有HIV非依赖性。

讨论部分指出，该研究首次阐明HIV感染通过改变mPFC-NAc shell环路功能增强可卡因复吸的神经机制。特别重要的是，尽管EcoHIV感染导致NAc壳区神经元对可卡因的反应性增强，但化学遗传学激活上游mPFC输入仍能有效抑制复吸行为，这为开发针对HIV感染者药物复吸的干预策略提供了重要启示。研究还提出，HIV可能通过促进NMDA受体介导的突触可塑性改变，破坏正常的消退学习过程，这一假设为后续研究指明了方向。这些发现不仅深化了对HIV相关神经认知障碍的理解，也为共病患者的精准治疗提供了实验依据。