炎症蛋白标志物揭示α-1抗胰蛋白酶缺乏症COPD的免疫调控机制

研究人员针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）患者COPD风险异质性问题，通过多中心队列研究发现了16种与气流受限相关的炎症蛋白标志物，构建的蛋白质风险评分（protRS）将COPD预测准确率提升至0.86，揭示了免疫激活和基质金属蛋白酶调控在AATD相关COPD中的关键作用，为靶向治疗提供了新思路。

　　

在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的复杂病因谱中，α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）作为罕见的遗传因素始终充满谜团。尽管所有携带Pi*ZZ纯合突变的患者都存在血清α-1抗胰蛋白酶（AAT）水平严重降低，但仅有部分会发展为早发型肺气肿，这种"同基因不同命"的现象长期困扰着临床医生。更令人费解的是，部分从未吸烟的AATD患者也会出现典型COPD表现，暗示着独立于吸烟的炎症机制可能在其中作祟。这些未解之谜不仅关乎疾病机制认知，更直接影响着全球约10万AATD患者的精准诊疗策略。

为破解这一难题，美国布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）联合多所顶尖机构开展了一项突破性研究。研究人员创新性地采用"交叉队列验证"策略，同步分析COPDGene研究中4,446例PiMM（正常基因型）吸烟者和AAT遗传修饰研究（AAT GMS）中352例PiZZ患者的血浆蛋白质组数据。通过Olink炎症蛋白组检测平台和SomaScan技术，团队首次系统比较了遗传性和获得性COPD的分子特征差异。

研究主要运用三大关键技术：1）基于线性混合效应模型的蛋白质-表型关联分析，校正吸烟史等混杂因素；2）STRING数据库构建肺组织特异性蛋白质互作网络，结合Cell-X-Gene单细胞图谱进行空间定位；3）机器学习算法开发蛋白质风险评分（protRS），并通过受试者工作特征曲线（ROC）评估预测效能。队列数据来自美国国立卫生研究院（NIH）支持的COPDGene和AAT GMS两大权威研究。

蛋白质组学揭示共享生物标志物

研究鉴定出16种在PiMM和PiZZ群体中均与FEV₁/FVC显著相关的蛋白质，其中14种在肺组织高表达。值得注意的是，晚期糖基化终末产物受体（AGER）在两组均显示最强关联，其编码的可溶性RAGE（sRAGE）已知是肺气肿的重要生物标志物。网络分析显示这些蛋白质形成三个功能簇：免疫调节（如GZMA、CD48）、细胞因子信号（如IL12B、FASLG）和基质重塑（如OMD），提示AATD-COPD存在独特的"免疫-基质轴"失调。

药物重定位发现潜在疗法

通过Enrichr平台对差异蛋白进行药物预测，发现抗甲状腺药物甲巯咪唑（methimazole）等12种现有药物可能干预关键通路。特别值得注意的是，抗生素罗红霉素（roxithromycin）和免疫调节剂西替利嗪（cetirizine）等被预测具有潜在疗效，为开发AATD的联合治疗方案提供了新思路。

蛋白质风险评分提升诊断精度

研究构建的126蛋白标志物风险评分（protRS）在AATD队列中展现出卓越的预测价值。当结合年龄、性别等临床因素时，对中重度COPD的预测准确率（AUC）从0.80提升至0.86（p=0.0001）。随机森林分析显示，校正临床因素后，AGER仍是预测气流受限的最重要蛋白变量，解释6.5%的表型变异。

这项发表于《Respiratory Research》的研究具有多重突破性意义：首次证实遗传性和获得性COPD存在共同的炎症通路失调，为理解AATD的疾病异质性提供了分子基础；开发的protRS模型实现了从"基因诊断"到"表型预测"的跨越；药物重定位分析则开辟了"老药新用"的快速转化通道。尤其值得注意的是，约45.7%的AATD患者正在接受AAT augmentation therapy（增强疗法），而研究发现11种蛋白与该治疗相关，为监测疗效提供了潜在生物标志物。

这些发现不仅改写了人们对AATD-COPD发病机制的理解，更将推动精准医学在罕见病领域的实践。未来研究可重点关注AGER通路在肺气肿发生中的具体作用，以及如何将protRS整合到临床决策系统。随着更多靶向炎症的小分子药物进入验证阶段，AATD患者或将迎来首个个性化治疗方案。