乙醇通过激活NLRP3炎症小体及ASC斑点传播加剧阿尔茨海默病淀粉样病理及神经炎症

本研究针对酒精使用障碍(AUD)与阿尔茨海默病(AD)加重的潜在机制，通过动物模型和原代胶质细胞实验，揭示了乙醇通过激活NLRP3炎症小体通路、促进ASC斑点形成，进而加剧AD病理进程的关键作用。研究发现乙醇暴露显著增加APP/PS1小鼠海马区Aβ斑块负荷，并首次证实胶质细胞产生的ASC斑点可诱导神经元活性氧(ROS)产生，为理解酒精相关认知衰退提供了新靶点。

　　

在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病(AD)与酒精使用障碍(AUD)的共病现象日益引发关注。流行病学数据显示，疫情期间酒精消费量激增并持续高位，而约10.6%的65岁以上美国成年人存在酗酒行为。这两种疾病共享神经炎症这一关键病理特征，特别是NLRP3炎症小体的异常激活已被证实参与AD的Aβ沉积和tau蛋白磷酸化过程。然而，乙醇如何通过分子机制加剧AD进展，至今仍是未解之谜。Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School的研究团队在《Journal of Neuroinflammation》发表的重要研究，首次系统揭示了乙醇通过双重机制——直接激活胶质细胞NLRP3炎症小体及促进ASC斑点传播——加剧AD病理进程的完整通路。

研究采用APP/PS1转基因小鼠模型，通过交替日灌胃建立为期1个月的乙醇(3.5g/kg)暴食模型。关键技术包括：流式分选CD11b⁺CD45^intermediate小胶质细胞和ACSA-2⁺星形胶质细胞；ASC-citrine转基因小鼠的原代胶质细胞培养；ASC斑点分离及功能验证；结合免疫荧光、Western blot和ELISA等多维度检测神经炎症标志物。

乙醇暴食加重AD小鼠淀粉样病理

12-15月龄APP/PS1小鼠经乙醇处理后，海马区Aβ斑块数量显著增加（图1C-D），淀粉样前体蛋白(APP)及其酶切产物Aβ水平同步升高（图1E）。值得注意的是，载脂蛋白E(APOE)——参与Aβ代谢的关键分子——在乙醇处理的AD小鼠中表达显著上调（图1F），这可能是乙醇干扰Aβ清除的重要机制。

NLRP3炎症小体通路激活

乙醇暴露使AD小鼠海马区NLRP3、接头蛋白ASC和活化的caspase-1蛋白水平显著增加（图2A-D），促炎因子IL-1β释放量提升2倍（图2E）。免疫荧光显示ASC聚集物主要定位于小胶质细胞（标记物IBA1），但在部分星形胶质细胞（标记物GFAP）中也有发现（图2H-I），提示两类胶质细胞共同参与炎症反应。

胶质细胞的差异化响应

虽然小胶质细胞稳态标志物P2ry12和Trem2在乙醇处理的AD小鼠中显著下调（图3D,F），但星形胶质细胞的反应更为强烈：胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和醛脱氢酶1L1(ALDH1L1)表达量激增（图4A-C）。原代细胞实验进一步揭示，在Aβ刺激基础上，乙醇使星形胶质细胞的Nlrp3 mRNA表达提升3倍（图6A），IL-1β分泌量增加2.5倍（图6C），显著高于其对小胶质细胞的影响。

ASC斑点的致病作用

研究最突破性的发现是：从激活的胶质细胞中分离的ASC斑点（图5H-I）可诱导SH-SY5Y神经元产生活性氧(ROS)（图7C），并刺激原代小胶质细胞和星形胶质细胞持续分泌IL-1β（图7D）。这些直径约0.7μm的蛋白聚集体含有NLRP3和IL-1β等炎症成分（图7A），构成"炎症接力棒"在细胞间传递放大神经炎症。

这项研究首次阐明乙醇通过NLRP3/ASC通路加剧AD病理的三重机制：增加Aβ沉积、促进胶质细胞炎症反应、通过ASC斑点传播神经毒性。特别重要的是，发现星形胶质细胞——传统认为的"辅助细胞"——在乙醇诱导的神经炎症中扮演关键角色。该成果不仅为理解酒精相关认知衰退提供分子基础，更提示NLRP3抑制剂可能成为AD合并AUD的潜在治疗策略。考虑到全球约5,000万AD患者中约10%存在酗酒行为，这一发现具有重要临床意义。未来研究需进一步验证ASC斑点作为生物标志物的潜力，并探索靶向干预ASC寡聚化的治疗途径。