鞍区原发性乳头状上皮肿瘤中EZH2 Y646F突变的发现及其临床意义

本研究报道了一例罕见的鞍区原发性乳头状上皮肿瘤(PPETS)，通过整合组织病理学、免疫组化及分子特征分析，首次发现该肿瘤携带EZH2 Y646F功能获得性突变，揭示了PRC2复合物表观遗传调控异常在PPETS发病中的作用，为这类未纳入WHO分类的肿瘤提供了分子分型依据和潜在治疗靶点。

　　

鞍区肿瘤作为中枢神经系统最具诊断挑战性的病变之一，包含垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)、颅咽管瘤、脑膜瘤等多种类型。近年来，一种具有乳头状结构的原发性鞍区上皮肿瘤(PPETS)逐渐引起关注——这类未被WHO正式分类的肿瘤因与甲状腺/肺癌转移灶形态相似而常被误诊，其分子特征更是迷雾重重。更棘手的是，现有治疗手段对部分侵袭性PPETS效果有限，亟需揭示其分子机制以开发靶向疗法。

美国西北大学范伯格医学院(Feinberg School of Medicine, Northwestern University)的Jawad Fares团队在《Acta Neuropathologica》发表突破性研究，通过对一例47岁男性患者的鞍区肿瘤进行多组学分析，首次发现PPETS中存在EZH2 Y646F致癌突变。这一SET结构域热点突变通过增强PRC2复合物的组蛋白甲基转移酶活性，导致全局性H3K27me3水平升高，进而沉默抑癌基因。研究还意外检出BRCA2 N136fs突变，为这类罕见肿瘤的精准治疗提供了双靶点策略。

研究人员采用MRI导航内镜手术获取肿瘤样本，通过HE染色和免疫组化（TTF-1/CK7阳性而PAX8阴性）明确病理特征，结合Illumina EPIC甲基化芯片进行表观遗传学分类，并采用PGDx Elio二代测序检测驱动突变。关键发现包括：1）组织学显示乳头状结构伴10.97%的Ki-67高增殖指数；2）甲基化谱与后垂体肿瘤相似但未匹配已知分类；3）检测到EZH2 Y646F和BRCA2 N136fs共突变；4）拷贝数变异显示9q缺失和21p获得。

分子特征揭示治疗靶点
DNA甲基化分析显示该肿瘤与后垂体肿瘤表观遗传相似性，但未达到已知CNS肿瘤分类标准。SET结构域Y646F突变使EZH2甲基转移酶活性增强，这与既往在淋巴瘤和实体瘤中的发现一致，但在鞍区肿瘤属首次报道。研究者指出，FDA已批准的EZH2抑制剂他泽司他(tazemetostat)可能对该突变亚型有效。

BRCA2突变提示合成致死策略
BRCA2移码突变（变异等位频率53%）提示同源重组修复缺陷，为PARP抑制剂治疗提供理论依据。这种DNA修复异常与EZH2表观遗传失调的共存，可能通过"表观遗传-基因组不稳定性"协同作用驱动肿瘤进展。

诊断标准的革新
研究强调TTF-1阳性鞍区肿瘤的鉴别诊断需纳入甲基化分析和突变检测。尽管该肿瘤甲基化谱与肺腺癌有部分重叠（NCI分类器评分0.90），但缺乏系统性原发灶支持PPETS诊断。保留的H3K27me3核表达印证了EZH2突变的功能效应，这一发现为区分转移性癌和原发性PPETS提供了分子标志物。

这项研究首次绘制了PPETS的分子图谱，将EZH2突变谱扩展到鞍区肿瘤领域。其临床意义在于：1）确立EZH2 Y646F作为PPETS的分子亚型标志；2）提出表观遗传调节剂联合PARP抑制剂的治疗新思路；3）为WHO未来分类提供分子依据。研究者建议对疑难鞍区肿瘤常规开展EZH2测序，并探索PRC2抑制剂在颅底肿瘤中的应用前景。