替诺福韦艾拉酚胺（TAF）相关高脂血症与心血管风险：一项基于韩国全国性数据的回顾性队列研究

《Hepatology International》：Tenofovir alafenamide-related hyperlipidemia and cardiovascular risk

本刊推荐：为明确TAF长期治疗对慢性乙型肝炎（CHB）患者代谢及心血管安全性的影响，Kim等研究者基于韩国健康保险审查评估服务数据库，对46,185例初治CHB患者进行回顾性队列分析。结果显示，与TDF相比，TAF显著增加高脂血症发生风险（IRR 2.13），但两组主要不良心血管事件（MACE）发生率无显著差异。值得注意的是，新发高脂血症患者MACE风险显著升高（HR 8.72）。该研究强调了在TAF治疗中监测并管理血脂的重要性。

　　

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B, CHB）的长期抗病毒治疗是全球公共卫生的重要议题。有效的病毒抑制能够显著延缓疾病进展，降低肝硬化和肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）的发生风险。世界卫生组织（WHO）提出了2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁的目标，而长期使用核苷（酸）类似物（Nucleos(t)ide Analog, NA）是实现这一目标的关键策略。目前，富马酸替诺福韦二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide, TAF）是两大一线NA药物。TAF因其对肾脏和骨骼的安全性更优，常被推荐用于有相关风险因素的患者。然而，随着TAF的广泛应用，其潜在的代谢影响，特别是对血脂水平的影响及其可能带来的长期心血管风险，逐渐成为临床关注的新焦点。

在此背景下，发表在《Hepatology International》上的研究，由Kim及其同事完成，旨在深入探讨TAF与TDF在真实世界中对于CHB患者高脂血症和主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）发生风险的差异。这项研究利用韩国健康保险审查评估服务（Health Insurance Review and Assessment Service）的全国性索赔数据，进行了一项大规模回顾性队列分析。

为了回答上述问题，研究人员采用了回顾性队列研究设计，数据来源于韩国全国性健康保险数据库。研究纳入了46,185名既往未接受过治疗的成年CHB患者，其中25,784人起始TDF治疗，20,401人起始TAF治疗，治疗时间均超过3个月。为减少混杂偏倚，研究排除了入组前已存在高脂血症、治疗期间更换抗病毒药物或使用他汀类药物的患者。随后，研究采用倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）技术，以1:1的比例对两组患者的年龄、性别、糖尿病和高血压等基线特征进行匹配，最终形成每组20,258人的均衡队列进行分析。主要观察指标为高脂血症（定义为开始抗病毒治疗后，因相应ICD-10代码接受门诊或住院治疗超过两次）和MACE（包括经皮冠状动脉介入治疗、心肌梗死、缺血性心脏病、缺血性/出血性卒中）的发生率。

高脂血症发生率比较

经过倾向评分匹配后，分析显示TAF组的高脂血症发生率显著高于TDF组。TDF组的高脂血症发生率为每1000人年10.04例，而TAF组高达每1000人年21.38例。TAF相对于TDF的发生率比（Incidence Rate Ratio, IRR）为2.13（95%置信区间CI 1.92-2.36, p<0.001），表明TAF治疗患者发生高脂血症的风险是TDF治疗患者的两倍多。这一发现与近期一项纳入23项研究（包括5项随机对照试验和18项观察性研究）的荟萃分析结果一致，该荟萃分析发现，与接受TDF治疗的患者相比，TAF治疗者的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein, LDL）和高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein, HDL）水平均显著升高。

高脂血症发生的相关因素

多变量分析进一步确认了TAF是高脂血症的独立危险因素。在调整了年龄、男性性别、高血压、慢性肺病和糖尿病等显著与高脂血症发生相关的因素后，TAF与高脂血症风险增加的相关性依然显著，风险比（Hazard Ratio, HR）为1.99（95% CI 1.79-2.20, p<0.001）。

主要不良心血管事件（MACE）发生率比较

在心血管安全性方面，本研究发现TAF组和TDF组的MACE总体发生率相似。TDF组的MACE发生率为每1000人年2.19例，TAF组为每1000人年2.25例。TAF相对于TDF的IRR为1.02（95% CI 0.79-1.33, p=0.853），无统计学差异。这一结果也得到了其他研究的支持。例如，一项汇总了两项大型随机对照试验数据的分析，专门评估了TAF和TDF对动脉粥样硬化性心血管病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）风险人群（符合美国心脏病学会标准）血脂变化对心血管风险的影响。该研究发现，在ASCVD风险人群中，TDF组从基线到第96周的总胆固醇、甘油三酯、LDL和HDL均较TAF组显著降低。尽管TAF组在第48周和第72周显示出轻微但统计学显著的ASCVD风险增加，但两组在治疗期间出现的心血管事件发生率并无显著差异（TAF组1.3% vs. TDF组2.3%, p=0.3373）。另一项来自韩国的回顾性队列研究也报告了类似的低MACE累积风险，且TAF和TDF组的总胆固醇/HDL比值（被认为是ASCVD的独立预测因子）无显著差异。

新发高脂血症与MACE风险的关联

尽管TAF治疗本身并未直接导致MACE风险的显著增加，但本研究揭示了一个至关重要的现象：在TAF治疗期间新发生高脂血症的患者，其后续发生MACE的风险显著增高。Cox回归分析表明，新发高脂血症是MACE的强力预测因子（HR 8.72, 95% CI 6.57-11.56, p<0.001）。具体而言，发生高脂血症的患者MACE发生率（每1000人年14.40例）远高于未发生高脂血症者（每1000人年1.58例），IRR高达9.09（95% CI 6.90-11.98, p<0.001）。并且，MACE的各个组成部分（经皮冠状动脉介入治疗、心肌梗死、缺血性心脏病、缺血性卒中）在新发高脂血症患者中的发生率均显著更高。这种“脱节”现象——即TAF导致高脂血症但不直接增加整体MACE风险，而TAF诱导的高脂血症本身却与极高的MACE风险相关——引发了重要的临床思考。研究者认为，本研究及既往所有研究的随访时间可能不足以完全捕捉长期高脂血症暴露对心血管结局的最终影响。

讨论与结论

本研究通过大规模真实世界数据证实，对于初治CHB患者，与TDF相比，TAF治疗显著增加了高脂血症的发生风险，风险约为TDF的两倍。然而，在平均随访期内，TAF并未直接导致MACE风险的显著升高。研究最关键的发现在于，治疗过程中出现的高脂血症，无论由何种原因引起，都是MACE的极强危险信号。这提示我们，TAF相关的血脂异常本身是需要高度警惕和积极管理的临床问题。

对于TAF引起血脂异常的机制，目前存在几种假说。其一，TAF可能导致体重增加，进而影响代谢。有研究显示从TDF转换至TAF的患者出现体重增加（尤其在女性中显著），而从恩替卡韦（Entecavir, ETV）转换至TAF则观察到体重减轻（在男性中显著），其性别差异效应需进一步研究。其二，TDF本身可能具有降脂特性。TDF可激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha, PPAR-α）信号通路，上调其靶基因，如CPT1和CD36（参与肝脏摄取游离脂肪酸、氧化LDL和HDL），从而可能促进脂质代谢，起到降脂作用。此外，体外研究表明，TDF处理的人T淋巴母细胞在较高浓度下能显著降低角鲨烯环氧酶（Squalene Epoxidase, SQLE）的mRNA表达以及SQLE和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, HMGCR）的蛋白表达（虽然后者未达统计学显著性），这两种酶是胆固醇合成下游的关键酶，其下调可能影响胆固醇合成。

本研究也存在一些局限性。例如，高脂血症的定义基于他汀类药物处方和ICD编码，而非直接的血脂测量值。此外，研究排除了基线已存在高脂血症的患者，因此TAF对这类患者血脂的影响尚不明确。有针对HIV患者的观察性研究提示，若患者已存在高脂血症，换用TAF后总胆固醇水平可能不会显著升高。同时，研究中其他心血管风险因素的有效管理可能部分抵消了高脂血症对MACE的潜在影响。

值得注意的是，CHB患者本身相较于丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV）感染者或普通人群，其心脑血管代谢风险较低，具有一定的保护作用。然而，传统的MACE风险因素（如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟、缺乏运动）仍然扮演重要角色。此外，高脂血症常与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease, MAFLD）并存，而合并CHB和MAFLD的患者肝病进展更快，死亡风险更高。肝脏脂肪变性本身也是HCC的危险因素。

综上所述，对于CHB患者选择TAF还是TDF治疗，应进行个体化决策，充分考虑患者已有的血脂异常、心血管风险、以及肾脏和骨骼健康状况。对于接受TAF治疗的患者，定期监测血脂水平并适时干预至关重要。同时，应积极管理其他心血管风险因素，并倡导健康的生活方式。未来需要更长的随访时间和更广泛的患者纳入标准的研究，来进一步阐明TAF长期治疗对心血管结局的最终影响。这项研究为临床医生在CHB长期管理中的药物选择和患者监测策略提供了重要的循证依据。