综述：应激条件下的线粒体质量控制途径：分子机制解析

这篇综述深入探讨了线粒体质量控制三大核心通路——PINK1-Parkin通路、DELE1-HRI整合应激反应（ISR）和线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）的分子机制与互作关系，揭示了它们在神经退行性疾病、癌症等疾病中的治疗潜力，为靶向线粒体功能障碍的疗法提供了新视角。

　　

线粒体质量控制：细胞生存的守护者

线粒体作为细胞的能量工厂，其功能异常与帕金森病、阿尔茨海默病、癌症等多种疾病密切相关。面对蛋白质错误折叠、活性氧（ROS）积累等压力，细胞进化出精密的质量控制网络，其中PINK1-Parkin通路、DELE1-HRI整合应激反应（ISR）和线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）构成核心防御体系。

蛋白质导入：线粒体健康的晴雨表

超过99%的线粒体蛋白质需通过核编码后跨膜转运，这一过程极易受ROS和膜电位扰动影响。当蛋白质前体在胞质堆积或线粒体伴侣蛋白（如TRAP1/HSP75）功能受损时，会触发UPR^mt和PINK1-Parkin通路的级联反应。

UPR^mt：修复优先于清除

线粒体未折叠蛋白反应通过DNAJA1-HSF1轴和ATF5/ATF4/CHOP转录因子网络，上调热休克蛋白（如HSPE1、HSPD1）和蛋白酶（如LONP1）的表达。有趣的是，该通路与DELE1-HRI存在交叉调控——DELE1缺失会显著减弱UPR^mt基因激活，暗示ISR可能是UPR^mt的前置开关。

DELE1-HRI：应激响应的快速通道

当线粒体膜电位崩溃或TIM23复合物受损时，DELE1被OMA1或HtrA2蛋白酶剪切，其C端TPR结构域寡聚化后激活胞质激酶HRI。磷酸化的eIF2α既全局抑制翻译减轻负荷，又特异性诱导ATF4修复基因。最新研究发现，该通路还能通过p-eIF2α在线粒体表面聚集直接启动线粒体自噬。

PINK1-Parkin：从精准修复到彻底清除

PINK1在受损线粒体上通过TOM-TIM23超复合体稳定，其NTE-CTE模块与TOM20结合后发生二聚化自磷酸化。激活的PINK1磷酸化泛素（pUb）招募Parkin，形成正反馈循环：Parkin泛素化线粒体外膜蛋白（如VDAC2），而PINK1持续磷酸化新泛素链。这种精密调控使细胞能根据损伤程度选择线粒体衍生囊泡（MDVs）或全器官elle自噬。

通路互作：协同防御的分子逻辑

三种通路既独立又协作：轻度应激时DELE1-HRI和UPR^mt优先激活修复机制；严重损伤则启动PINK1-Parkin清除程序。值得注意的是，HRI竟能通过抑制PINK1转录延缓自噬，为修复争取时间。这种时序调控的失衡可能导致疾病——例如帕金森病相关PINK1突变体因无法稳定在TOM复合体上而丧失功能。

治疗曙光：从机制到药物

结构生物学揭示了PINK1-TOM-VDAC2复合体的冷冻电镜结构，为开发稳定PINK1的小分子（如Mitokinin公司候选药物）奠定基础。Biogen开发的Parkin变构激活剂通过"分子胶"机制挽救突变体功能，而靶向DELE1-HRI或BNIP3/NIX通路（如罗沙司他）为神经退行性疾病提供了替代治疗策略。

未解之谜与未来方向

三大通路在组织特异性、应激阈值调控方面的差异仍是谜团。尤其令人费解的是，线虫中ISR与UPR^mt相互独立，而哺乳动物却演化出交叉调控网络。解答这些问题将推动个性化治疗的发展，例如通过调控PPTC7-FBXL4轴精确控制基础线粒体自噬水平。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加任何虚构结论）