综述：垂体腺瘤中胶原蛋白的生物学作用及临床意义综述

这篇综述系统阐述了胶原蛋白（ECM）在垂体腺瘤（PAs）中的动态重塑及其多维度作用，包括调控肿瘤生长、侵袭、激素分泌、免疫逃逸（如DDR1/Integrin通路）和代谢重编程，并探讨了其作为影像学标志物（如DCE-MRI）和血清诊断标志物的潜力，为靶向治疗（如LOX抑制剂）提供了新思路。

　　

胶原蛋白在垂体腺瘤中的异质性改变

垂体腺瘤（PAs）中胶原蛋白呈现显著异质性：纤维性胶原（如I型和III型）在侵袭性肿瘤中沉积增加，而非纤维性胶原（如IV型和VI型）则减少。这种重塑与MMP-2/9的降解活性相关，尤其IV型胶原的缺失可能促进肿瘤突破基底膜屏障。单细胞测序揭示，垂体腺瘤中的胶原主要由肌成纤维细胞和炎症性肿瘤相关成纤维细胞（TAFs）分泌，且与SPP1⁺巨噬细胞的空间共定位提示免疫-基质交互作用。

胶原驱动肿瘤侵袭的双刃剑效应

胶原通过DDR1和整合素受体激活下游通路：I型胶原通过DDR1-MMP轴促进HP-75细胞侵袭，而IV型胶原通过整合素α2β1/PI3K-AKT增强GH3细胞迁移。矛盾的是，I/III型胶原在GH3细胞中增加聚集力却抑制侵袭率，而IV型胶原片段通过TLR4-RANKL轴驱动骨侵袭。胶原酶（如MMP-14、CTSK）的过度活化进一步释放促侵袭片段，如内otrophin（COL6A6降解产物）通过TGF-β诱导EMT。

激素调控与免疫冷微环境塑造

在促肾上腺皮质激素腺瘤中，COL1A1上调却抑制ACTH合成，而IV型胶原降低GH3细胞的PRL分泌。胶原的物理屏障作用与受体介导的免疫抑制（如LAIR-1-SHP-1通路）共同导致PAs的"冷肿瘤"特性：CD8⁺T细胞被阻滞在基质中，SPP1⁺TAMs通过Integrin β1信号促进T细胞耗竭。DDR1的胞外域（ECD）维持胶原线性排列，中和抗体可打破这种免疫排斥。

代谢适应与临床转化潜力

高胶原密度区域呈现"营养荒漠"，肿瘤细胞通过降解胶原获取脯氨酸进入TCA循环。影像学上，DCE-MRI参数ve值与胶原含量相关，而血清内胶原XVIII降解产物内抑素（endostatin）可能成为无创标志物。靶向策略包括：抑制P4HA3以阻断胶原合成，使用DDR1抑制剂（如nilotinib）联合放疗，以及LOXL2抑制剂改善免疫检查点抑制剂（ICI）响应。

未来挑战与精准治疗

需明确胶原片段在促血管生成中的矛盾作用，并开发亚型特异性靶向方案。例如，PIT-1谱系腺瘤中PD-L1阳性率较高，可能受益于胶原-DDR1-免疫轴联合调控。胶原的动态平衡将成为手术规划、化疗增敏和免疫治疗分层的关键生物标志物。