口服索马鲁肽(semaglutide)吸收机制研究：基于药代动力学建模与分子动力学模拟的构效关系解析

为解决口服肽类药物吸收机制不明的难题，研究人员通过药代动力学建模与分子动力学模拟，揭示GLP-1受体激动剂索马鲁肽(semaglutide)的胃部吸收特性。研究发现5.8 ?分子半径与10.25 ?胃孔半径是关键参数，其α-螺旋结构通过linker-脂质链缠绕实现最佳构象，为构象依赖性药代动力学研究提供新范式。

　　

这项突破性研究解密了口服版索马鲁肽(Rybelsus^?)的独特吸收机制。作为首个经胃部吸收的GLP-1受体激动剂，这个经脂质修饰的α-螺旋肽展现惊人本领——在胃酸环境中，其分子半径必须精确控制在5.8 ?才能穿越10.25 ?的胃部孔隙。

通过精密的药代动力学建模，研究者发现索马鲁肽玩起了"分子变形术"：它的linker-脂质链像灵巧的八爪鱼触手般缠绕在α-螺旋主链上，形成完美的紧凑结构。分子动力学模拟捕捉到这一精妙瞬间，显示这种构象变化使得整体分子尺寸恰好落入关键吸收区间。

这项研究开创性地将三维构象参数引入药代动力学模型，为"构象-吸收"关系研究树立新标杆。更令人振奋的是，这种linker-脂质链的螺旋缠绕可能是索马鲁肽突破口服生物利用度瓶颈的制胜法宝，为后续口服肽类药物设计提供了黄金标准。