P-糖蛋白构象转换的分子机制：跨膜螺旋动态性在药物外排中的关键作用

为解决癌症多药耐药性中P-糖蛋白(P-gp)介导的药物外排难题，研究人员通过靶向分子动力学(tMD)模拟揭示了其构象转换机制。研究发现IO→OO需131个高能态并依赖ATP水解，而OO→IO仅需90个低能态完成复位。跨膜螺旋(TMHs)动态分级现象为新一代抑制剂设计提供了关键靶点。

　　

在细胞膜上辛勤工作的P-糖蛋白(P-gp)就像一台分子泵，通过消耗ATP的能量(ATP hydrolysis)将外来物质(xenobiotics)排出细胞。这种机制在癌细胞中尤为活跃，导致化疗药物被大量外排(efflux)而产生多药耐药(MDR)。为了解密这个分子机器的运作奥秘，科学家们构建了向内开放(IO)和向外开放(OO)两种构象模型，运用靶向分子动力学(tMD)模拟技术捕捉构象转换的精彩瞬间。

研究发现，从IO到OO的转变如同爬山，需要跨越131个不同的能量状态，每一步都伴随着ATP的水解供能。而OO回到IO的过程则像下山般轻松，仅需经历90个状态，走的是另一条捷径。在跨膜区(TMD)中，1&7和6&12这对螺旋组合稳如磐石，构成了核心支架；3&9和4&10组合则像弹簧般适度伸缩；最外围的5&11和2&8组合则活泼得像跳动的琴弦。这种精妙的动态分级机制完美解释了P-gp如何既牢固抓取底物又能高效外排的分子基础，为攻克癌症耐药性提供了新的设计思路。