鼻内递送阿托伐他汀-TPGS脂质纳米载体治疗胶质母细胞瘤：质量源于设计的剂型开发与药效学研究

为解决胶质母细胞瘤(GBM)治疗中存在的血脑屏障(BBB)穿透难、系统毒性大等问题，研究人员开发了TPGS修饰的阿托伐他汀(ATR)纳米结构脂质载体(TANLC)及其温敏原位凝胶(TANLC-ISG)。该制剂通过鼻脑递送途径显著提高脑部药物浓度(2.7倍)，降低IC50至4.19μg/mL，DTE值达1883.12，为GBM治疗提供了新型靶向递送方案。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，每年导致全球每10万人中3.19例发病，占癌症相关死亡的2.5%。尽管现有治疗手段包括手术切除、放疗和替莫唑胺(TMZ)化疗，但五年生存率仍低至5%。主要挑战来自血脑屏障(BBB)的阻碍、药物系统毒性以及肿瘤细胞的快速耐药性。尤其值得注意的是，TMZ治疗后常出现多药耐药现象，亟需开发新型治疗策略。

辛加德技术教育协会下属的辛加德药学院研究人员在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》发表的研究，创新性地将降胆固醇药物阿托伐他汀(ATR)重新定位用于GBM治疗。ATR作为HMG-CoA还原酶抑制剂，除调节胆固醇外，还能通过抑制甲羟戊酸通路发挥抗肿瘤作用。然而其水溶性差(BCS II类)、口服生物利用度仅14%，且易被P-糖蛋白(P-gp)外排。研究团队采用质量源于设计(QbD)策略，开发了含维生素E衍生物TPGS的纳米结构脂质载体(NLC)，并进一步制成含壳聚糖的温敏原位凝胶(ISG)，实现鼻-脑靶向递送。

关键技术包括：Box-Behnken设计优化纳米制剂、热熔乳化-超声法制备NLC、U87MG细胞模型评估细胞毒性、高效液相色谱(HPLC)分析药物浓度、药代动力学研究比较不同给药途径。样本来源方面，U87MG细胞系由印度国家细胞科学中心提供。

【材料筛选】通过溶解度测试确定Peceol?(260.50±4.23 mg/mL)和Tween 80(122±5.34 mg/mL)作为最优脂质相和表面活性剂。TPGS兼具P-gp抑制和促凋亡作用，首次证实其在U87MG细胞中的单独抗肿瘤活性。

【制剂表征】优化后的TANLC呈球形，粒径41.55±2.1 nm，zeta电位-4.21±0.2 mV，包封率95.60±1.2%，载药量11.52±0.9%。ISG系统显著延长鼻腔滞留时间，8小时累积释放51.67±1.37%。

【药效评估】TANLC对U87MG细胞的IC₅₀(4.19±0.26 μg/mL)显著优于TMZ(76.12±0.52 μg/mL)。ATR与TPGS联用产生协同效应，抑制细胞迁移和增殖。

【靶向性分析】TANLC-ISG的脑靶向效率(DTE)达1883.12，药物靶向百分比(DTP)为94.68，鼻内给药脑部ATR浓度是静脉给药的2.7倍。

【安全性】制剂显著降低肝肾毒性，壳聚糖增强黏膜粘附性，TPGS减少P-gp介导的外排作用。

该研究突破性地实现了三大创新：首次证实TPGS对胶质瘤细胞的直接细胞毒作用；开发出兼具P-gp抑制和温敏特性的鼻用递送系统；通过QbD系统优化使制剂性能达到最佳。温敏凝胶在鼻腔温度(32-34°C)下发生溶胶-凝胶转变，配合壳聚糖的阳离子特性，既延长滞留时间又增强跨细胞转运。研究为GBM治疗提供了非侵入性靶向治疗方案，克服了现有疗法的多重限制，具有重要的临床转化价值。特别值得注意的是，该制剂使用已获批药用辅料，安全性有保障，且鼻内给药方式便于患者自我管理，为改善GBM预后带来新希望。