柴胡皂苷C通过抑制HK2/PKM2/LDHA介导的糖酵解通路改善慢性肾病肾损伤与纤维化

针对慢性肾病(CKD)中糖酵解异常驱动肾纤维化的关键问题，西南医科大学团队发现柴胡皂苷C(SSC)通过靶向HK2(结合能9.8 kcal/mol)抑制HK2/PKM2/LDHA轴，降低乳酸积累，显著改善UUO和腺苷诱导模型中的α-SMA、IL-6等纤维化炎症指标，为CKD代谢干预提供新策略。

　　

慢性肾病(CKD)已成为威胁全球10%-15%人口的"沉默杀手"，其病理核心——肾纤维化导致的不可逆肾功能丧失，每年造成数百万人需依赖透析生存。更棘手的是，近年研究发现肾脏成纤维细胞会像癌细胞一样发生"瓦氏效应"，即通过HK2/PKM2/LDHA糖酵解轴疯狂消耗葡萄糖产生乳酸，这种代谢重编程不仅为纤维化提供能量，更通过乳酸堆积形成促纤维化微环境。面对这一困境，传统中药柴胡的主要活性成分——结构类似"明星分子"SSD的柴胡皂苷C(SSC)，因其在肝纤维化中的突出表现进入研究者视野，但其在CKD中的作用机制仍是未解之谜。

西南医科大学附属中医医院的研究团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表的研究，通过UUO手术和腺苷诱导两种CKD小鼠模型，结合TGF-β刺激的肾小管细胞模型，采用转录组学+分子对接(结合能计算)+HK2基因修饰三重验证策略。研究发现SSC治疗组小鼠肾脏的α-SMA(平滑肌肌动蛋白)表达降低42%，血清乳酸水平下降35%，分子对接显示SSC与HK2结合力达9.8 kcal/mol。当研究人员沉默HK2时，纤维化改善效果与SSC处理相当；而过表达HK2则完全抵消SSC的保护作用，证实HK2是SSC发挥作用的关键靶点。

【SSC改善UUO小鼠肾损伤和纤维化】

通过Masson染色和免疫组化显示，100 mg/kg SSC治疗使UUO小鼠肾脏胶原沉积减少58%，纤维连接蛋白(Fibronectin)表达下调61%，效果优于阳性对照药厄贝沙坦。ELISA检测发现TNF-α、IL-6等促炎因子水平降低约50%。

【HK2/PKM2/LDHA轴机制验证】

Western blot揭示SSC剂量依赖性抑制HK2(降低67%)、PKM2(降低53%)和LDHA(降低49%)表达，伴随乳酸脱氢酶活性下降42%。免疫共沉淀证实SSC破坏HK2-PKM2蛋白相互作用，减少PKM2四聚体形成，从而抑制糖酵解通量。

【讨论与结论】

该研究首次阐明SSC通过"代谢-炎症-纤维化"三重调控机制：1)直接靶向HK2抑制糖酵解起始；2)破坏HK2/PKM2/LDHA代谢轴减少乳酸堆积；3)阻断乳酸诱导的TGF-β/Smad3通路激活。这不仅为理解CKD纤维化提供新视角——代谢异常早于结构改变，更开创性地将中药单体作用靶点精确到糖酵解关键酶，为开发"代谢刹车"型抗纤维化药物奠定基础。值得一提的是，SSC在100 mg/kg剂量下未表现肝毒性，其与传统抗纤维化药物联用的协同效应值得进一步探索。