SRPX新型突变通过AHR/EGFR/Akt/Nestin通路促进胶质瘤干细胞特性及恶性进展

来自中国的研究团队针对胶质瘤高度异质性和干细胞特性带来的临床挑战，通过27例全外显子测序发现SRPX基因p.L14DEL和p.L23DEL框内缺失突变。该突变通过增强与转录因子AHR的结合，激活EGFR/Akt/Nestin通路，促进肿瘤干细胞特性和恶性进展。研究为胶质瘤靶向治疗提供了新靶点，AHR敲除或Akt抑制剂可逆转突变致癌效应。

　　

基因组探索对胶质瘤临床诊疗至关重要，这种肿瘤具有显著的异质性和干细胞特性。通过高深度测序技术，研究人员对27例中国患者进行全外显子测序(WES)，采用计算生物学方法分析体细胞突变特征，并运用常规实验手段揭示SRPX突变的生物学机制。

令人振奋的是，研究发现SRPX基因通过p.L14DEL和p.L23DEL两个高频框内缺失突变驱动胶质瘤进展。分子机制上，这两个突变增强了SRPX与转录因子芳烃受体(AHR)在其启动子区的结合能力，形成正反馈循环上调自身转录，进而激活表皮生长因子受体(EGFR)/蛋白激酶B(Akt)/巢蛋白(Nestin)信号轴，最终导致侵袭性肿瘤表型和动物模型肿瘤生长加速。

更关键的是，研究团队发现敲低AHR或应用Akt抑制剂可有效抑制突变SRPX的致癌作用。这项研究不仅揭示了胶质瘤高低级别间非显著性的突变谱差异，更重要的是发现了SRPX突变通过调控肿瘤干细胞特性促进恶性进展的新机制，为改善胶质瘤预后提供了潜在治疗靶点。