肠道菌群通过PALLD/R3HDM1轴调控肾结石形成的多组学机制研究

本研究通过整合GWAS、单细胞转录组和网络药理学分析，揭示了35种肠道菌群(GM)与肾结石的因果关系，鉴定出PALLD和R3HDM1作为关键基因，发现其通过氧化磷酸化等通路影响肾结石形成。研究首次阐明GM-宿主基因互作网络，为肾结石的微生物组靶向治疗提供新思路。

　　

肾结石是全球约10-15%人群面临的健康难题，其高复发率给医疗系统带来沉重负担。尽管已知代谢异常、饮食习惯等因素与发病相关，但肠道菌群(GM)如何影响肾结石形成仍是未解之谜。山西医科大学第一医院泌尿外科的研究团队在《Urolithiasis》发表创新研究，通过多组学整合分析揭示了GM通过关键基因调控肾结石形成的分子机制。

研究采用五大关键技术：1)基于UK Biobank和MiBioGen数据库的孟德尔随机化(MR)分析确定GM与肾结石的因果关系；2)利用GSE73680和GSE117518数据集进行差异表达分析；3)通过STRING数据库构建蛋白互作网络；4)基于GSE231569单细胞数据集解析细胞异质性；5)运用CTD数据库进行药物预测和分子对接。

主要结果包括：

1. 因果关系确认：通过MR分析发现14种促结石GM(如class.Actinobacteria.id.419)和25种抑结石GM(如class.Verrucomicrobiae.id.4029)，Steiger检验证实其因果方向性。

   

2. 关键基因鉴定：发现PALLD(细胞骨架蛋白)和R3HDM1(RNA结合蛋白)在结石组织中显著下调，两者表达呈强正相关(r=0.92)。

   

3. 机制解析：GSEA显示两基因共同富集于氧化磷酸化等通路，预测到9个共调控miRNA(如hsa-miR-1256)和172个转录因子结合位点。

4. 治疗靶点：分子对接显示ICG-001(Wnt抑制剂)与R3HDM1结合能达-9.5 kcal/mol，丙戊酸(VPA)与PALLD结合能为-8.0 kcal/mol。

   

5. 单细胞验证：发现成纤维细胞(FIBs)和血管平滑肌细胞(VSM/Ps)是核心效应细胞，PALLD表达呈现非线性分化特征。

   

该研究首次建立GM-PALLD/R3HDM1-肾结石的因果链条，揭示了微生物组通过调节宿主能量代谢和细胞分化影响结石形成的新机制。发现的ICG-001和VPA等潜在治疗药物为临床转化提供方向，而单细胞层面揭示的FIBs/VSM/Ps特异性为精准干预奠定基础。研究创新性地整合多组学方法，为理解复杂疾病的微生物-宿主互作提供了范式。