日本耐药菌个体化噬菌体疗法的可行性研究及临床转化前景

【编辑推荐】针对耐药菌感染治疗困境，日本研究人员开展了个体化噬菌体疗法的可行性研究。通过对30例耐药菌感染患者的观察，成功为86.7%菌株制备效价≥108 PFU/ml的噬菌体，其中抗CRPA噬菌体更易从环境中分离。该研究为日本开展噬菌体临床试验提供了关键数据支持。

　　

随着全球抗生素耐药性(AMR)危机加剧，传统抗菌药物对MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和CRPA（耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌）等"超级细菌"的疗效日益受限。噬菌体疗法——这种利用病毒特异性攻击细菌的百年技术，在欧洲通过"同情用药"等特殊途径已挽救多名患者，但在医疗体系高度发达的日本却尚未实现临床应用。更棘手的是，新冠疫情后国际旅行复苏使得高耐药菌跨境传播风险陡增，而日本AMR行动计划虽降低了部分耐药菌检出率，但MRSA和氟喹诺酮耐药大肠杆菌仍导致显著死亡率。

在此背景下，日本国立国际医疗研究中心(NCGM)的研究团队开展了这项开创性研究。他们从2023年8月至2024年9月，筛选了55例经抗菌治疗失败或复发的耐药菌感染患者，最终纳入30例进行观察。通过结合环境采样和现有噬菌体库筛选，团队系统评估了个体化噬菌体制备的时间周期、成功率和质量标准，相关成果发表在《Journal of Infection and Chemotherapy》上。

研究采用三大关键技术：临床队列观察法（纳入标准包括抗菌治疗失败且细菌培养阳性患者）、噬菌体分离纯化技术（从环境和已有库中筛选活性噬菌体）、以及内毒素检测（采用鲎试剂法测定LPS含量）。通过14个月追踪，研究人员发现：

【Results】

1. 患者特征：30例患者中MRSA占33.3%，CRPA占16.7%；呼吸道感染(43.3%)是最主要感染类型，6例(20%)患者在菌检后30天内死亡。

2. 噬菌体制备：86.7%菌株(26/30)可获得效价≥10⁸ PFU/ml（空斑形成单位）的噬菌体，其中CRPA噬菌体环境分离成功率显著高于MRSA和NTM（非结核分枝杆菌）。

3. 质量标准：抗CRPA噬菌体经纯化后内毒素含量达0.023 EU/10⁸ PFU，符合注射级生物制品要求。

【Discussion】

该研究首次证实：在日本现有医疗体系下，针对多类型耐药菌感染制备符合质量标准的个体化噬菌体具有可行性。特别值得注意的是，对CRPA这类"紧急威胁级"耐药菌，环境噬菌体资源显示出独特优势。尽管MRSA噬菌体获取难度较大，但研究团队通过优化筛选策略仍实现较高制备成功率。

这项研究为日本即将开展的噬菌体临床试验扫清了关键技术障碍：一方面明确了主要目标人群特征（呼吸道MRSA/CRPA感染患者），另一方面建立了从菌株鉴定到噬菌体纯化的标准化流程（平均耗时21天）。更深远的意义在于，当AMR成为全球公共卫生威胁时，该研究为构建区域性噬菌体资源库提供了日本方案——通过整合环境分离与 magistral preparation（ magistral 制备）技术路线，有望建立对抗耐药菌的"病毒武器库"。正如通讯作者Kiga K.教授团队强调：这项试点研究不仅填补了亚洲噬菌体治疗的数据空白，其建立的LPS（脂多糖）质量控制标准，更为后续静脉用噬菌体制剂的研发奠定了基石。